内容提要
身体器官的最佳功能是维持生理过程和身体健康的基础。然而，包括内在和环境变量在内的无数因素可能导致严重器官功能障碍和病理的发展，表现为中风、癫痫、肝细胞癌、肾损伤、心肌梗死、肺炎、结直肠癌和血栓形成。这些疾病严重损害器官功能，有时使器官丧失功能。在疾病进展和治疗过程中，无创和持续监测器官功能的能力在病理生理学研究和治疗评估中至关重要。近年来，荧光探针在不影响正常生理过程的情况下进行体内成像，是一种很有前途的技术，可以满足实时监测的严格要求。此外，荧光探针由于具有响应时间快、灵敏度高、选择性高、无创成像能力和实时高分辨率时空成像能力等优势，在生物医学领域显示出相当大的潜力。通常，荧光探针根据发射波长分为三种不同的类型:可见荧光探针、近红外(NIR-I)区域(700-900 nm)荧光探针和近红外(NIR-II)区域(1000-1700 nm)荧光探针。与NIR-I荧光成像(NIR-I FLI)窗口相比，NIR-II荧光成像(NIR-II FLI)窗口具有更低的光散射和更少的器官自动荧光，从而增强了组织穿透能力，显著扩展了生物成像应用。这一进展有望为临床提供一系列潜在的诊断和治疗工具，用于早期疾病管理。近年来，人们对荧光探针在体内FLI及相关疾病的治疗进行了大量的研究，目前还缺乏对NIR-II有机荧光分子在各种病变器官成像中的进展进行全面系统的综述。这一缺陷可能严重阻碍NIR-II有机荧光探针在疾病早期诊断和治疗中的进一步应用。
苯并双噻二唑(BBTD)基荧光染料
苯并[1,2-c:4,5-c ']双(噻二唑)(BBTD)基是典型的供体-受体-供体(D-A-D)荧光基团。由于其独特的光物理性质，如优异的光稳定性、较大的消光系数和较长的发射波长，以及可调谐的化学结构和固有的ICT效应，各种基于BBTD衍生物作为受体的对称NIR-II D-A-D荧光基团得到了迅速发展。D-A-D染料的结构依赖于电子给体(D)和电子受体(A)以及π桥段的结合。由于BBTD具有较强的电子亲和力和较低的带隙，因此通常作为主要的核心受体。此外，π桥通常由噻吩衍生物组成。因此，具有D-A-D结构的小分子荧光团具有较大的共轭结构。通过改变强供体和强受体基团，可以很容易地改变BBTD染料的能隙。增加受体的数量可能导致从ACQ(聚集引起的猝灭)到AIE(聚集引起的发射)的转变，并显著提高摩尔吸收系数(ε)。此外，在BBTD受体(A)单元中，用其他强电子受体取代BBTD可能会缩小能垒带隙，例如，用Se原子取代S原子会导致D-A-D染料的深色发射位移。同样，将“S”替换为“Se”会显著减小带隙，从而有效地使荧光团的波长发生红移。电子受体基团在BBTD衍生物的光谱性质中起着重要作用。添加具有更强电子给体能力的给体不仅可以实现波长红移调谐，而且可以增强吸收。研究表明，具有扭曲分子结构的NIR-II荧光基团具有激发态电子转移的特征。在极性溶剂中，染料的发射波长变长。此外，缩短D-A距离等策略也显示出发射峰的红移。
聚甲基荧光染料
聚甲基染料由一个聚合亚甲基链和两个末端基团组成。如图所示，带正电的杂环端基作为电子受体基团，而带正电的另一个杂环端基作为电子给基。当花青素染料被激发时，中心的C-C键拉长，变得更容易旋转。这种旋转破坏了共轭主链的对称性，导致ICT并导致明亮的NIR-II发射。聚合物亚甲基染料具有较高的吸收系数，并且易于进行结构修饰，从而改善了其光学性能。聚合物染料通过延长亚甲基桥共轭链或调整端基(通过用更强的供电子和接受电子基团修饰杂环)等策略进入NIR-II区。一般来说，延长聚合物亚甲基链是一种经典的红移菁染料的方法。通过延长共轭链可以增加离域π电子的数量，从而在一定程度上减小HOMO-LUMO间隙。因此，共轭链较长的染料的最大吸收和发射波长较长。然而，扩展共轭体系可能导致QY降低，稳定性下降，对称性电子离域丧失。此外，在聚合物亚甲基链中引入结构修饰(如环己基或环戊基)可能会导致吸收光谱中的显著红移。杂环修饰是一种替代方法，已被证明可以通过扩展杂环的偶联或引入电子给基来有效地调节聚合物亚甲基染料的发射。
氧杂蒽染料
杂蒽染料，如罗丹明、荧光素和其他杂蒽衍生物，具有显著的特性，包括高摩尔吸收率、优异的光稳定性、低细胞毒性、高荧光QY、易于功能化和可调谐的发光特性。在过去的几十年里，关于将杂蒽染料的吸收和发射波长转移到nir - 1范围的研究已经有了大量的报道。延长发射波长的一种经典而稳健的方法是增加杂蒽染料的π共轭，称为π扩展策略。例如，将萘环或苯乙烯基与含氧蒽支架结合，并扩展其π共轭关系，有效地构建了新型的NIR-I/II型含氧蒽染料。然而，偶联体系不可避免的扩增导致水溶性差，荧光量子产率低，以及聚集引起猝灭等缺点[66]。为了克服这些缺点，人们已经做出了相当大的努力，研究表明，通过引入两亲性基团，可以提高水溶性和脂溶性。此外，增强分子平面刚度(如在含氧蒽醌支架上引入julolidine环或tetrahydroquinoline (THQ)部分作为取代基)可能会阻止氮原子周围的旋转，抑制TICT效应，从而提高荧光量子产率和显著的Stokes位移。此外，生产近红外杂蒽染料的另一种常见策略是用其他元素(如S/Se、P、Si/Ge/Sn/Te和PO2、POR或SO2)取代蒽支架10位点的中心氧原子。
BODIPY荧光染料
BODIPY衍生物是一种多功能染料，具有荧光QY可调、光稳定性好、毒性低、摩尔消光系数高等优良性能。这些特性使得BODIPY衍生物广泛应用于各种领域，包括生物传感和生物成像、光动力治疗/光热治疗剂和太阳能电池。如图所示，根据化学结构的不同，BODIPY染料一般分为常规BODIPY和Aza-BODIPY两类。
氮取代BODIPY染料用N原子取代传统BODIPY染料的中心碳，使其能隙大大减小。因此，这些染料表现出更长的近红外吸收和发射波长。此外，BODIPYs化学结构的第2位和第6位是富电子位，有利于卤化等亲电反应。为了解决这一限制，在核心的第2位和第6位引入亲水基团以及在硼原子上加入铵基团等策略已被证明可以提高含氮BODIPY染料的水溶性，而无需亲水性封装或PEG修饰。由于BODIPY染料中第3位和第5位的电子相对缺乏，取代在这些位置的甲基很容易与苯甲醛衍生物发生醛缩，从而扩大π体系。此外，BODIPY中心结构通常被认为是一种缺电子受体结构，通过与供电子基团(D)结合，使其形成“D-π-A-π-D”结构。这种分子设计有利于分子内电荷转移(ICT)，并使NIR-II区能够发射。由于存在几个修饰位点，BODIPY染料可以通过在其核心结构中引入不同的官能团来赋予不同的功能。除了用作近红外荧光探针外，BODIPY染料还可以进一步重新设计为治疗诊断平台，包括光声成像(PAI)， PDT和PTT。在光动力治疗中，BODIPY染料可以作为光敏剂，产生活性氧，以激活的形式破坏肿瘤细胞或其他病变细胞。在光热治疗中，BODIPY染料吸收近红外光，将其转化为热辐射，诱导肿瘤细胞局部发热，达到破坏肿瘤细胞的目的。因此，基于对BODIPY染料的多功能修饰，其在诊断和治疗中的应用为疾病的早期发现、定位和治疗提供了潜在的价值。
总结
NIR-II有机荧光团在体内器官的非侵入性和高时间/空间分辨率实时成像方面显示出非凡的潜力，在临床前和临床病理研究、诊断和治疗方面显示出巨大的前景，但未来的发展需要克服当前与NIR-II有机荧光探针成像技术相关的挑战。NIR-II FL探针在心脏疾病(心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉疾病等)、呼吸和肺部疾病(哮喘、呼吸道感染、支气管炎、食管癌、肺纤维化、肺栓塞)和甲状腺相关疾病方面的进一步探索相对空白；迫切需要开发能够主动穿透血脑屏障的更小的NIR-II荧光分子，使其在脑内的积累浓度更高，从而促进明亮的脑荧光成像；开发具有内在靶向能力的NIR-II荧光团对于未知疾病模型的特异性诊断至关重要；开发由生物标志物触发“OFF-ON”反应的NIR-II荧光分子是必然趋势；NIR-II有机荧光团与其他材料(如蛋白质、脂质体或细胞膜)的整合，使其在光疗和靶向药物传递和释放等应用中的多功能性得以开发，用于多方面的生物干预；为了克服依赖单一成像模式的局限性，提高诊断效果，迫切需要开发集光声、光热和计算机断层扫描(CT)成像等技术于一体的多模态成像探头。此外，多模态成像系统和高分辨率成像光学的进步将协同提高诊断能力，促进成像的高灵敏度和卓越的时空分辨率。
参考文献
Biomedical applications of NIR-II organic small molecule fluorescent probes in different organs Lizhen Xu, Qian Zhang, Xin Wang, Weiying Lin*,Coord. Chem. Rev., https://doi.org/10.1016/j.ccr.2024.216122
