内容提要
I型光动力药物不仅能产生细胞毒性活性氧，还能通过电子/氢转移过程直接损伤生物分子，降低了光动力疗法（PDT）对氧浓度的依赖性。本文综述了I型光动力药物及其在缺氧肿瘤治疗中的优势。系统地概述了两种互补的设计策略：i）通过分子工程进行热力学调节以阻断II型能量转移途径ii）电子/氢转移的动力学增强以有利于I型机制。本文讨论了I型光动力疗法面临的主要挑战，展望I型光动力制剂的临床应用前景。
I型光动力学试剂设计中的关键参数
光激发态的失活途径，特别是竞争性能量转移与II型PDT的单步能量转移机制不同，I型过程需要涉及生物基质和分子氧的协调多步电子/氢转移。光生电子的速率常数光敏剂和底物之间氢转移通常比激发能转移到O2的氢转移低几个数量级。例如，常规酞菁以109 M-1s-1的速率常数（肯特）将激发能转移到O2，而它们与生物底物的电子转移速率（KET）范围为104至108 M-1·s-1，表明相对于I型机制，II型途径具有内在动力学偏向性。由于I型PDT依赖于与生物底物的电子/氢转移，其对局部条件的高度敏感性使光动力学试剂的设计复杂化，特别是在复杂的肿瘤微环境中。 微环境因素如pH和粘度在决定电子转移效率中起重要作用。pH值的变化可以影响电子供体和受体的氧化还原电位，而粘度的增加可能会阻碍分子扩散并减缓双分子电子转移过程，这些效应在异质性肿瘤微环境中尤其相关，其中这些参数在不同区域之间可能会有显著差异。
在设计I型光动力学试剂时必须优化几个因素。确保三重激发态的有效布居是至关重要的，因为其长寿命和自旋禁戒特性使产生的自由基离子对对对背电子转移不太敏感。增强系统间交叉的策略已经在其他地方进行了广泛的审查。在这里，相反，我们关注实现I型途径优势所需的基本参数（i，PS应定位于含有适当底物和氧气的环境中，以实现多步电子/氢转移。ii）PS的氧化还原电位应适合于光诱导的氧化还原反应。 激发态PS的还原电位（Ered（PS*/PS−·）应超过生物底物的氧化电位（Eox（sub+· /sub）），而基态PS的还原电位（Eox（PS/PS-·））应低于氧还原电位（Ered（O2/O2 −·）.这种双重要求确保了同时从生物分子中提取电子并将其提供给分子氧。iii）动力学优先级要求电子转移速率（KET）超过类型，因此，有效的I型光动力剂的设计需要多参数优化策略，其整合了热力学、动力学和微环境考虑。
I型光动力学试剂的合理设计
I型光动力学试剂的开发需要精确控制激发态失活途径，以选择性地有利于I型机制，基于上述分析，它们的设计可以通过两种互补的策略来指导：第一种策略涉及抑制竞争失活途径，从而使以前的次主导I型途径成为主导;第二种策略需要满足I型过程的要求，并积极加强所需的反应途径。在这一领域的最新进展已经开发了两种基于基本生物物理原理的策略：i）通过分子工程进行热力学调节以阻断II型激发能量转移，以及ii）光诱导电子/氢转移过程的动力学优化以增强I型过程。系统地阐明了这些方法的机制，然后提供了一个全面的讨论，设计的I型光动力剂，通过阻断激发能量转移和增强光诱导的电子/氢转移。
阻断激发能传递的I型光动力学试剂的设计
PS中激发三重态的失活主要通过两种竞争途径发生：激发能量转移（II型）和电子/氢转移（I型）。理论上，阻断II型途径可以增强I型过程。根据能量从高能供体转移到低能受体的热力学原理，可以假设，如果PS的三重激发态能级被设计成低于使氧敏感到其单重态所需的阈值，则II型途径将被抑制。
2021年Yang和Cui等人通过精确的分子工程开发了I型PS，从而证明了这一策略，该分子工程阻断了PS和分子氧之间的激发能量转移，他们设计了一系列α，β-联硼二吡咯亚甲基（BODIPY）这些PS具有扩展共轭和分子内电荷转移特性的二聚体和三聚体。这些PS在S1重要的是，T1和Sn态之间的能隙小于产生单线态氧所需的能隙，抑制了II型光动力学过程。因此，在光照射下，这些PS通过I型机制专门敏化氧气产生O2-·。PDT评估表明，即使在缺氧条件下（-2%O2），这些I型PS也能有效杀死HepG 2细胞。并在荷有皮下HepG 2肿瘤的BALB/c小鼠中表现出良好的肿瘤抑制作用。这种通过降低三重激发态能级来抑制II型能量转移的I型光动力学试剂的设计策略在该领域获得了显著的关注。
在第二近红外（NIR-II）窗口工作的光敏剂对于这种方法特别有前途，因为它们固有的低激发态能级。Huang等人开发了三种基于供体-受体（D-A）结构的NIR-II半导体聚合物这些聚合物包含噻吩并异靛作为电子受体单元和含硫族元素的杂环硫族元素的重原子效应增强了自旋轨道耦合（SOC），从而促进了ISC。此外，由D-A结构实现的显著的分子内电荷转移有效地降低了这些PS的能隙。实验和理论研究表明，在光激发下，这些PS通过T3介导的途径进行ISC以达到T1激发态。T1态能量福尔斯下降到低于使分子氧敏化到其单重态所需的阈值，从而化学地排除能量转移过程。结果，在光照射下，。这些聚合物通过I型机制有效地产生O2 −·。PTTe NPs在常氧和缺氧条件下的体外和体内表现出优异的NIR-II I型PDT性能。
已经设计了几种具有可活化特性的I型光动力剂来提高肿瘤治疗的特异性。Jiang和Wang等人报道了一种I型PS，当靶向G-四链体时，它只产生O2 −·，从而诱导免疫原性细胞死亡并增强抗肿瘤免疫力。合成了一系列具有不同给体-π-受体（D-π-A）结构的吖啶鎓衍生物，系统地调节吸电子效应来调节激发态能级，其中一种苯并噻唑乙腈甲基吖啶鎓 π-共轭物（BAMA）具有近红外吸收、激活荧光、和鲁棒的I型光动力活性对G-四链体靶向。时间依赖密度泛函理论（TDDFT）计算（B3 LYP/6-311++G（d，p））揭示了T1-S1能隙为0.37 eV和显著的SOC，使得能够实现从S1到T1的有效ISC。此外，T1-Sn能隙计算为0.35 eV，低于通过能量转移产生单线态氧所需的能隙。报道了一种用于I型PDT和癌症免疫治疗的氨基肽酶N-活化光动力剂（CyA）在这个系统中，酶促活化释放出活性PS（CyBr），其表现出小的T1-Sn能隙，低于单线态氧产生的阈值。这些方法不仅增强了在缺氧肿瘤环境中的治疗功效，而且使脱靶光毒性最小化，从而提高肿瘤特异性。
增强光诱导电子转移的I型光动力学试剂的设计
相比于通过分子工程的热力学调节来阻断II型过程，另一种更直接的方法是提高PS与衬底之间的光诱导电子转移效率，使电子转移优于能量转移途径。I型途径的主要限制来自PS与分子氧或底物分子之间的低效光诱导电子转移。根据Marcus理论，电子转移的速率常数（KET）由下式给出：
|HAB|是电子供体和受体之间的电子耦合，λ是重组能，kB是玻尔兹曼常数，T是绝对温度，G。是电子转移反应的总吉布斯自由能变化。|HAB|随着供体-受体距离的增加而减少，从而显著降低了电子转移速率。基于这种理解，通过共价或非共价方法，对PS的微环境进行战略性改造，将合适的底物分子定位在常规的II型PS附近，可以显著提高电子转移的概率共价结合提供精确的空间控制和高结构稳定性，但通常需要多步合成，并且可能损害生物相容性。相反，非共价方法，如超分子包封或蛋白质支架，通常更容易筛选，这些策略可以通过引入的底物的作用进一步分类：电子供体、电子受体或同型PS组装体，每种提供将激发能量转移主导机制转化为光诱导电子转移主导过程的途径。
引入电子供体
传统的I型途径通常始于3PS*从附近的基底提取电子以形成自由基阴离子（PS−·），然后将电子转移到O2以产生O2 −·。 [56在传统的II型PS周围战略性地引入富电子部分可以促进电子转移，从而实现从II型到I型机制的转换。2011年，Gao等人率先通过引入供电子组分将II型PS转化为I型PS。他们证明了mTHPP的光活化（5，10，15，20-四（meso-羟基苯基）卟啉）的胶束核心环境可以对其进行调控。（2-（二异丙基氨基）乙基甲基丙烯酸酯）（PDPA）胶束将mTHPP的作用机理从II型转变为I型，通过电子转移增强O2 −·的产生，同时通过能量转移减少1 O2的产生。这些结果表明，含给电子体的胶束载体可以微调PS的物理化学性质，从而提高缺氧条件下PDT的疗效。
除了胶束包封之外，给电子基团与PS的共价缀合，随后受控自组装成纳米结构，已被证明是将II型PS转化为I型PS的有效策略。在2018年，Yoon和Huang等人证明，通过将氨基共价连接到酞菁PS并诱导其自组装成纳米颗粒，将光反应机制从II型转换为I型。这种纳米结构的PS通过I型机制有效地产生ROS，而缺乏氨基的对照化合物没有通过I型过程产生ROS。Huang和Li等人通过合成硅（IV）酞菁PS（PcAF）并采用奋乃静作为电子供体进一步推进了设计策略 PcAF组装成纳米球在H22荷瘤小鼠模型中，NanoPcAF在0.8 nmol·g−1剂量和300 J·cm−2光剂量下的肿瘤生长抑制率达到94%。这种方法突出了电子供体共价修饰在将常规II型PS转化为I型PS中的潜力，为改善PDT疗效提供了广阔的前景。
2022年，Yang等人采用超分子主客体组装将常规PS从II型转化为I型。机制他们的方法包括通过主体-客体相互作用缩短PS和电子供体之间的距离，从而促进电子从富电子主体转移到缺电子客体。他们使用碘化物BODIPY（G），一种经典的II型PS，作为客体分子，以富电子双柱芳烃（BP 5A）为主体，主客体间的相互作用缩短了分子间的距离，促进了电子从BP 5A到G的有效转移。这种超分子PS在光照下有效地产生O2-·，并且即使在缺氧条件下也在HeLa细胞中表现出良好的PDT功效。2023年，Song等人利用牛血清白蛋白（BSA）作为电子供体制备了I型PS 在这项工作中，PS被封装在BSA中，这一设计利用了BSA的固有特性，即BSA具有丰富的富电子位点来促进电子转移。高效的光诱导电子转移机制驱动了稳健的I型PDT过程。此外，BSA的使用不仅作为有效的电子供体，而且还利用BSA的天然肿瘤靶向能力，导致PS@BSA复合物在肿瘤组织中的积累增强，并在4 T1荷瘤小鼠中实现有效的PDT结果。
引入电子受体
通过引入给电子体，成功地实现了PDT机制从II型向I型的转变。然而，电子供体的自由基阳离子对生物分子的氧化作用一直被忽视，这种情况可能是由于强电子供体形成的自由基阳离子的氧化电位较低所致，为了克服这一限制，一种替代策略涉及利用缺电子底物作为电子受体。从理论上讲，激发态PS可以将电子转移到相邻的电子受体。从理论上讲，激发态PS可以将电子转移到相邻的电子受体。这个过程不仅保留了ROS的产生，而且产生了高度活性的PS+·中间体。这些中间体驱动生物分子的直接氧化，并与ROS介导的途径协同作用，以增强治疗效果。因此，电子受体的策略性引入作为设计能够克服缺氧相关限制同时使氧化应激最大化的I型光动力剂的稳健方法而出现。2022年，Yang等人开发了一种超分子方法，通过引入电子受体将常规的II型PS转化为I型PS他们设计了三个缺电子受体，并通过四重氢键相互作用与碘化物BODIPY共组装。在光照射下，该系统促进了从激发的BODIPY到相邻受体的快速光诱导电子转移，产生自由基阳离子BODIPY+·随后氧化NADH，一种必需的细胞辅酶，而自由基阴离子将电子转移到O2，产生O2 −·。这种双途径机制导致了显著的PDT。在HeLa细胞和荷HeLa肿瘤小鼠中的功效。
Liu团队最近提出了两项工作，通过引入电子受体将传统的II型PS转化为I型PS。2024年，他们证明了将经典的II型PS与天然底物香芹酚结合，诱导其氧化为百里醌（TQ）。 作为有效的电子受体，促进O2 −·的产生并直接氧化生物分子。 在随后的研究中，该小组将这一概念扩展到基于卟啉的金属有机框架（MOFs）。通过将TQ封装在这些MOFs中，他们成功地将ROS产生机制从II型转变为I型。即使在缺氧条件下，所得的TQ@ MOFs纳米颗粒在4 T1细胞和4 T1荷瘤小鼠中也表现出增强的抗肿瘤功效。 这些研究突出了一个通用的方法工程耐缺氧的光动力剂，通过整合有效的电子受体作为电子传递介质。
进一步优化引入电子受体的策略，开发不依赖氧的光动力剂，2023年Yang和Niu等报道了一种独特的PS，能够通过光氧化水产生· OH，完全避开了对氧的需求系统（DA）是通过共组装一个3，5-二芴基取代的BODIPY衍生物作为电子供体（D）和二萘嵌苯二酰亚胺（PDI）衍生物作为电子受体（A）通过四重氢键相互作用。光诱导电子从D转移到A，产生自由基离子对。产生的D+·物质直接氧化水产生高度细胞毒性的· OH，当A−·将电子转移到细胞内的丙酮酸，完成氧化还原循环。这种光动力剂即使在缺氧环境下也表现出优异的光细胞毒性，在HeLa荷瘤小鼠模型上具有优异的体内抗肿瘤功效。这种非氧依赖性机制提供了一种引人注目的策略。通过在严重缺氧的肿瘤环境中持续产生· OH来开发PDT。Huang等人还开发了一种光敏化系统，该系统通过整合具有强电子接受单元的有机半导体分子来实现· OH和O2 −·的协同产生他们将稠环富电子支架（4F）与二萘嵌苯二酰亚胺（PDI）衍生物共组装形成纳米颗粒。在光照射下，PDI作为强电子受体促进有效的电子转移，产生自由基阳离子（4F+·）和阴离子（PDI-·）。4F+·物质直接氧化水产生· OH，而PDI−·则将电子转移到分子氧，导致O2 −·的形成。这种涉及水氧化和氧还原的双途径机制，使4 T1细胞和4 T1荷瘤小鼠都具有优异的光细胞毒性。
增强同型PS之间的电子转移
尽管传统的II型PS与富电子或缺电子组分的共组装已被证明对于构建I型光动力剂是有效的，但这些多组分系统的复杂性阻碍了它们的临床转化。因此，通过实现有效的光诱导电子转移和电荷分离而不引入额外的供体/受体部分来简化PS设计是非常可取的。PS分子的自组装：在光激发下，PS可以将电子转移到同型物种的基态邻居，产生自由基-离子对。由此产生的自由基阴离子将分子氧还原为O2 −·，而互补的自由基阳离子直接氧化生物分子。为了实现这样的过程，PS应该具有合适的激发态能级和氧化还原电位，以便在同型PS之间进行光诱导电子转移。这种机制避免了对复杂的多组分组装体的需要，简化了制剂并增强了生物相容性。
2022年，Shigemitsu等人使用两亲性罗丹明衍生物证明了这一概念（Rh 19-MA-C18），其通过其十八烷基链之间的疏水相互作用自组装成纳米颗粒所得纳米结构表现出增强的分子间电子转移，这些Rh 19-MA-C18纳米颗粒靶向溶酶体，被PC 9-luc细胞有效摄取，并显示出强大的光毒性，说明PS自组装用于流线型、生物相容性I型光动力疗法的潜力。Yang和Niu等人在2024年引入了一种光诱导的光致发光驱动策略来开发I型光动力剂。通过合理调整基于BODIPY的发色团的物理性质、氧化还原电位和水溶性，他们鉴定了一种能够促进快速分子间聚合的自组装PS。电子转移。缩短的分子间距离促进了自由基离子对的形成，其中自由基阳离子氧化四氢生物蝶呤，自由基阴离子还原氧产生O2 −·。值得注意的是，这种PS在严重缺氧的HeLa细胞中表现出强大的光细胞毒性，并在HeLa荷瘤小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤功效。基于这种策略，同一个小组最近开发了另一种具有突出光细胞毒性的I型PS，其通过氧化多不饱和脂肪酸来触发铁凋亡，从而实现深层组织PDT。Fan等人设计了一种无重原子的PS（ANOR-Cy 5），在光照射时产生· OH ANOR-Cy 5的柔性疏水结构使其能够在水性介质中自组装成纳米颗粒，减少发色团距离。这种紧密堆积促进了电子转移的级联，形成局域化的电荷分离态，其离域以通过水的氧化驱动不依赖于氧的· OH生成。因此，ANOR-Cy 5在低氧条件下对4 T1细胞显示出良好的光毒性，并在体内实现了对低氧实体瘤的有效消融。
含氢原子转移的I型光动力学试剂的设计
在I型PDT的背景下，研究主要集中在电子转移机制上，通常忽略了另一个关键途径-氢原子转移（HAT）。与电子转移机制不同，HAT通过直接从底物中提取氢原子而独立于氧化还原电位起作用，从而能够实现更宽的底物相容性和增强的氧化反应性HAT主要需要考虑PS和基底之间匹配的键离解能和互补极性，以实现有效的氢原子提取。HAT为开发高效的I型PS提供了重要的前景，特别是用于缺氧肿瘤环境。
HAT为开发高效的I型PS提供了重要的前景，特别是用于缺氧肿瘤环境。将BODIPY衍生物与苄基三苯胺（TPA）基团连接。在光照射下，分子内电子转移过程产生一对自由基中间体：BODIPY衍生的自由基阴离子（BODIPY-·），其将电子转移到氧以形成O2 -·，和TPA衍生的自由基阳离子（TPA+·），其去质子化产生碳中心自由基。该碳中心自由基随后从附近的生物分子，如NADH，由此引发氧化反应的级联。碳中心和超氧自由基的组合产生增强了光动力学治疗效果，如通过系统的体外和体内评价所证实的，所述体外和体内评价证明了显著的抗癌功效。
2025年，Wang和Feng等报道了一种对可见光敏感并能通过O─H键断裂产生以氢和氧为中心的自由基的苯酚核PS在生理条件下，以氧为中心的自由基能够通过HAT过程从谷胱甘肽（GSH）中提取氢原子。此外，高度还原的氢自由基可以解决缺氧活化的前药所面临的限制（例如，TH-302），实验结果表明，光动力疗法与化疗相结合，对肿瘤细胞的生长具有良好的抑制作用，杀伤效力。
结论与展望
本文综述了I型光动力疗法的研究进展，并提出了两种互补的策略来合理设计有机I型光动力制剂：第一种策略是通过分子工程进行热力学调控，通过降低PS的三重激发态能量，使之低于产生单线态氧所需的阈值，从而有效抑制竞争性II型光动力途径，从而能够开发纯I型试剂。第二种策略侧重于动力学优化，通过在光敏剂附近放置合适的电子供体或受体来加速电子转移速率，此外，通过氢原子转移机制可以进一步增强氧化能力，该机制直接从生物分子中提取氢原子，从而绕过氧化还原电位所施加的限制。
参考文献
Rational Design of Type-I Photodynamic Agents，Kun-Xu Teng, Li-Ya Niu, Jiahui Li, Dongsheng Zhang, and Qing-Zheng Yang*，Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202509416，doi.org/10.1002/anie.202509416.
