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内容提要

   超声（US）是一种具有前景的生物应用外部激发方式，因为其成本低、生物安全性高，且组织穿透深度理想。超声激活的诊疗材料，包括有机、无机和杂化化合物，在癌症的协同治疗和诊断应用中具有特殊价值。这些材料具有出色的成像性能、较高的药物递送和释放效率，以及更强的活性氧（ROS）生成能力，使其适用于临床诊断成像和治疗干预。本综述总结了过去五年中适用于超声的声敏剂在成像和治疗方面的性能。重点阐述了超声在生物医学应用中的最新成果，尤其是在生物成像、药物递送以及各种疾病的精准治疗方面。超声介导的生物医学成像可监测药物释放并反馈治疗效果。此外，超声还能促进药物释放、触发声动力疗法并协同治疗。

超声激活有机小分子

超声激活小分子

   有机声敏剂具有明确的分子结构和可控的合成过程，大多数有机声敏剂源自光敏剂，包括卟啉衍生物、花青衍生物、硼 - 二吡咯亚甲基染料（即 Azb - BDY）以及其他小分子声敏剂。卟啉及其衍生物凭借其独特的性质，如大 π 电子共轭体系、宽光电范围和良好的催化性能，在 SDT 中被广泛用作声敏剂。Sun 等人设计并合成了一种阳离子碲紫光敏剂锚定的四苯基卟啉衍生物（TPP - TeV）。TPP - TeV 可被细菌细胞膜上的氢化酶还原，在超声作用下表现出优异的阳离子自由基生成能力，是有效治疗牙周炎的良好声敏剂。叶绿素是一种天然卟啉化合物，从绿色植物或蚕沙中分离得到的叶绿素 E6（Ce6）是一种具有强声敏性的第二代敏化剂。Wang 等人成功制备了一种与 Ce6 化学结构相同的物质，称为澄海氯化物（CHC），并通过在 CHC 中引入 32 - 芳基和 15 - 天冬氨酸取代基，设计出一种名为 DYSP - C34（简称 C34）的物质。C34 具有多种优良特性，如改善的亲脂 / 亲水平衡、增强的超声诱导 ROS 生成能力以及更好的细胞渗透性，从而实现了出色的肿瘤靶向效率和显著的 SDT 效果 。在荷 H22 肿瘤的异种移植小鼠模型上评估了 C34 的肿瘤特异性。体内实时荧光成像系统显示，静脉注射后 1 小时，C34 在肿瘤部位有显著的特异性分布。

   花菁染料，是一类具有聚亚甲基桥链化学结构的近红外荧光染料。花菁化合物具有波长长、吸收和发射可调、消光系数高、水溶性好以及合成相对简单等特点，其衍生物也被用作声敏剂，包括 IR780、三氟甲基 - 七甲基胺花青和铂（II） - 花菁共轭物。Lai 等人设计了一种铂（II）-花青复合物，在超声或光照下可产生单线态氧（¹O₂），在超声照射下能抑制肿瘤生长，其 SDT 效率优于光动力疗法 。这是铂（II）复合物首次用于 SDT。IR780 是一种典型的近红外七甲基花菁试剂。Liu 等人将 IR780 作为 Pt（IV）片段中的声铂，合理设计了具有超声响应性的治疗性 Pt 配位化合物，该前药在超声敏化电子转移过程后，经超声照射还原为化疗药物卡铂 。在荧光成像（FL）和光声成像（PA）的引导下，实现了超声对 Pt（IV）抗癌前药的精确激活，以根除深部肿瘤病变。

   BODIPY 系列染料的主要特点是结构不对称。这种不对称的硼二吡咯结构使 BODIPY 具有非常多样化的结构和很宽的光谱范围，具有良好的光稳定性、高摩尔吸收效率和低生物毒性，是广泛应用于癌症成像和治疗的优秀染料。Li 等人合成了 4 种 BODIPY 染料（BDP1 - BDP4），并研究了它们在 SDT 中的潜在应用 。BDP4 对癌细胞和荷瘤小鼠的肿瘤表现出优异的声敏性和高 SDT 效率，首次证明了 BODIPY 染料作为 SDT 新型声敏剂的潜力。在红色 / 近红外区域具有吸收 / 发射且经过适当修饰的 BODIPY 衍生物有望用于 FL 或 PA。随后，Xu 等人设计了 BODIPY 衍生物 BODN，在超声作用下，它能在金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的情况下促进伤口愈合，同时 BODN 在 900 - 1000nm 范围内具有强荧光，可实现 FL 引导的细菌感染治疗 。

   除了卟啉衍生物、花菁衍生物和 BODIPY 染料外，酞菁、青蒿琥酯、孟加拉玫瑰红（RB）、亚甲蓝（MB）及其衍生物，以及[Ru(bpy)]3​]2+和苯并噻唑等 。这些声敏剂已被报道用于 SDT。例如，[Ru(bpy)3​]²⁺是大多数联吡啶金属配合物基本结构的代表，其良好的电化学发光剂已被用作电化学分子探针，通过催化反应使细胞中的生物分子产生化学荧光反应。苯并噻唑及其衍生物是一类在自然界中普遍存在的非常重要的杂环化合物，它们具有大 π 共轭体系，赋予其良好的荧光性质。Li 等人通过将基于白藜芦醇的序列整合到共轭的电子供体 - 受体（三苯胺苯并噻唑）主链中，设计了核因子κB（NF-κB）靶向声敏剂（TR1、TR2 和 TR3）。

   超声在成像方面也具有巨大的应用前景。Song 等人设计开发了一种超声激活的近红外（NIR）化学发光探针（PNCL），用于深部组织成像和肿瘤病变的精确成像 。所设计的探针 PNCL 由原卟啉 IX（PpIX）作为声敏剂片段和含有二氨基甲基色素受体支架（NCL）的 Schaap 二氧杂烯醇醚前体通过点击反应构建而成。治疗性超声（1MHz）作用后，单线态氧（¹O₂）作为 “中间体” 氧化 NCL 部分的烯烃键，随后通过自发分解发射近红外光。刺激响应性探针能更精确地检测疾病部位，因此在原始位点添加响应基团构建余辉发光分子。合理设计开发了双锁小分子探针 DPA - H2​ S，通过H2S激活的声余辉发光精确成像由甲硫氨酸（MET）诱导的肝损伤。该研究描述了在 DPA - H2S中引入两个 “锁”，即对H2​ S敏感的 2,4 - 二硝基苯基和对¹O₂敏感的富电子双键，以确保诊断 MET 诱导的肝损伤的准确性，避免在复杂的生理环境中非特异性激活。

超声激活聚合物

   高浓度的小分子聚集会产生自猝灭效应，降低 ROS 产量，从而降低 SDT 的效果。具有可调节亲水性的聚合物解决了这些问题，它们是负载小分子声敏剂或治疗药物的优良载体，在药物递送应用中显示出巨大潜力。Shen 等人合成了一种由亲水性聚乙二醇和疏水性聚丙烯硫化物（PEG - PPS）组成的 ROS 响应性嵌段共聚物 。这种两亲性聚合物通过自组装形成负载声敏剂 hypocretin（HC）的胶束 PEG - PPS - HC，用于靶向递送和原位药物释放。超声刺激声敏剂 HC 产生的 ROS 通过氧化 PPS 触发胶束的分解，从而释放 HC。透射电镜（TEM）图像显示，在超声作用下，球形结构的 PEG - PPS - HC 胶束发生解体。释放的 HC 对癌症具有出色的 SDT 效果，在抑制肿瘤生长方面优于游离的 HC。这种以聚合物为载体负载小分子声敏剂的策略解决了疏水性小分子声敏剂在肿瘤中分布不均和药物释放缓慢的问题，这两个问题是导致治疗效果不理想的原因。SDT 的疗效常常受到肿瘤微环境（TME）缺氧的限制。由于肿瘤环境的低渗透性和缺氧，SDT 的疗效确实常常不佳。Du 等人开发了由嵌段共聚物聚（谷氨酸） - 嵌段 - 聚（ε - 己内酯）（PGA - b - PCL）自组装而成的产氧聚合物囊泡 Ce6 - MnO₂​ - PVs，其中 PGA 嵌段形成亲水冠层，PCL 嵌段形成疏水膜 。随后分别修饰并包封MnO₂​纳米颗粒和临床声敏剂 Ce6，以实现增强的 SDT。Ce6 - MnO₂​ - PVs 通过产氧、消耗过氧化氢（H₂O₂）和生成 ROS 的协同作用发挥类过氧化物酶催化特性，从而调节 TME。H₂O₂和酸性环境比生理条件更有利于 Ce6 的释放。

   聚合物声敏剂还通过超声触发其化学反应发挥治疗作用。Hu 等人使用硫取代的 3 - 羟基黄酮衍生物分子作为单一组分供体分子制备了一种超声响应性水溶性共聚物（PSHF），在超声作用下实现一氧化碳（CO）和硫化氢（H₂S）的协同释放 。与氧取代的 3 - 羟基黄酮相比，硫取代的 3 - 羟基黄酮不仅增强了超声敏感性，还在温和的超声辐射下促进了 CO 和H2S的共释放。这种超声响应性 CO 和H2​ S共释放的机制是由超声照射触发的，超声在溶液中产生¹O₂​，使硫取代的 3 - 羟基黄酮衍生物开环释放 CO，中间产物水解后释放H2​ S 。PSHF 共聚物在超声照射下能有效从水溶液中去除¹O₂​并释放 CO。这种共聚物的超声触发 CO 和H2​ S共释放在对金黄色葡萄球菌引起的骨关节炎感染发挥抗菌和抗炎作用方面是有效的。传统的 SDT 声敏剂存在半衰期短（数十分钟至数小时）和副作用多（光毒性和对肿瘤周围正常组织的损伤）的缺点。Pu 等人合成了一种抑制外泌体的聚合物声敏剂（EIPS），使聚合物声敏剂能够在疾病部位特异性释放；它由诱导 SDT 的半导体聚合物主链和与肿瘤特异性酶响应的外泌体抑制剂前药偶联的 PEG 层组成。肿瘤组织中的组织蛋白酶 B 切割 EIPS，释放活性外泌体抑制剂，从而防止肿瘤外泌体介导的免疫抑制和肿瘤肺转移。同样，Wen 等人基于聚合物声敏剂向疾病部位的特异性响应释放引入了靶向分子。他们将有机声敏剂血卟啉单甲醚（HMME）与透明质酸（HA）偶联，然后与过氧化氢酶（CAT）混合，组装成平均直径约为 102.5nm 的聚合物纳米颗粒（CAT@HA - HMME NPs） 。CAT@HA - HMME NPs 表现出令人满意的生物相容性、长血液循环半衰期、优异的靶向性和酶保护能力。CAT@HA - HMME NPs 中存在的 π - π 相互作用导致显著的聚集诱导猝灭（ACQ）效应。强非辐射能量转移导致超声照射下¹O₂​产率降低，而 HA 酶分解后，HMME 分子之间的 π - π 堆积被破坏。游离的 HMME 分子具有强光吸收和辐射跃迁能力，在超声照射下产生更高的O₂​产率，有效减轻了聚集导致的¹O₂​减少，从而提高了声敏剂自身的敏化能力。这种响应疾病部位特征分子按需释放聚合物声敏剂的策略大大增强了声敏剂的治疗效果，减少了副作用。

超声激活的微纳米气泡

   超声介导的微 / 纳米气泡辅助药物递送在癌症治疗领域展现出巨大潜力。当暴露在超声下时，与抗癌药物结合的气泡会在血管中发生空化现象，将所载药物释放到肿瘤组织中。因此，超声引导的微 / 纳米气泡药物递送系统能够在治疗部位实现局部高剂量给药，同时最大程度降低全身毒性。2021 年，黄（Huang）及其同事开发了一种用于癌症治疗的超声空化辅助且 pH 激活的脂质体递送系统（SCGLN）。经过长时间的超声照射，SCGLN 的电荷会由负转正，引发阳离子化诱导的转胞吞作用，使其能够穿透肿瘤微环境并发挥治疗效果。叶（Yeh）的团队报告了一种新的声敏剂，即通过气核将碳点（C - dots）与微气泡组装在一起。与单纯的碳点相比，碳点 @微气泡和超声联合处理使受 ROS 损伤的细胞和凋亡细胞的比例分别增加了 3 倍和 2.5 倍。此外，外泌体也被用作纳米载体（FAExoICG），以实现声敏剂吲哚菁绿（ICG）的安全靶向递送，用于癌症治疗。外泌体表面经过靶向配体（叶酸，FA）修饰，以提高对癌症的特异性。

超声激活的杂化材料

蛋白质复合声敏剂

   尽管小分子声敏剂在癌症治疗方面前景广阔，但其低水溶性、快速代谢和潜在的光毒性阻碍了它们的临床应用。蛋白质包封是一种使小分子声敏剂溶解、降低其毒性、延长血液循环时间并提高其最大效能的有效策略。Cai 等人用人类血清白蛋白（HSA）包裹三种金属 4 - 甲基苯基卟啉（TTP）配合物（MnTTP、ZnTTP 和 TiTTP），合成了新型纳米声敏剂。这些纳米声敏剂在超声照射下能产生丰富的单线态氧（¹O₂），表现出出色的超声激活能力，组织穿透深度可达 11 厘米。体内成像系统观察到超声照射下产生的 ROS 信号，证实了超声能够穿透小鼠全身激活体内的 MnTTP - HSA。使用声敏剂进行精确且增强的声动力免疫治疗是一种创新趋势。Cai 等人将具有 ROS 生成能力的铱（III）声敏剂 Tz - Ir 包裹在 HSA 中，形成酸响应性纳米声敏剂 HSA@Tz - Ir。Tz - Ir 在超声刺激后会产生大量 ROS，破坏肿瘤细胞膜，实现高效的 SDT。此外，膜损伤诱导肿瘤细胞产生高免疫原性（焦亡、凋亡和坏死性凋亡），显著提高肿瘤的免疫原性。声敏剂通过声动力免疫疗法有效抑制原发性 / 远处肿瘤生长和肺转移。修饰靶向配体常用于增强蛋白质复合声敏剂对病变部位的靶向特异性。Cai 等人进一步开发了一种胆汁酸（CA）功能化的铱（III）声敏剂 IrCA，通过可还原断裂的交联剂 NPC - SS - NPC 与 HSA 交联，形成纳米声敏剂 HSA@Ir - CA。这种配方具有独特的 I 型和 II 型 ROS 生成能力以及特定的内质网靶向能力。IrCA 产生特征性的¹O₂​和・OH 诱导信号，电子自旋共振（ESR）光谱显示，在超声照射下，其能快速产生O₂​和・OH。Zhang 等人开发了一种叶酸受体靶向介导的白蛋白纳米递送系统（FAICG&MnOx@HSA），负载吲哚菁绿（ICG）和氧化锰（MnOx），能够靶向肿瘤部位，增强 SDT 效果并诱导免疫原性细胞死亡。除了配体修饰，一些具有靶向功能的特定蛋白质，如铁蛋白，为缺乏肿瘤靶向能力的小分子声敏剂提供了新思路。

多孔杂化材料

   将声敏剂与药物载体相结合的方法，能够通过超声激活实现药物释放，提供更精确、更具靶向性的治疗。这种方法有望减少对正常组织的损伤，提高治疗效果。具有大比表面积的多孔材料实现了高负载效率，其介孔结构在超声照射下会产生空化效应，增强 SDT 效果。Dai 等人结合有机和无机声敏剂的特点，设计了一种安全有效的超小酞菁共轭介孔二氧化硅纳米颗粒作为声敏剂，在 SDT 过程中通过介孔结构产生空化效应，放大声化学反应，增强氧化应激，从而诱导肿瘤细胞焦亡，杀死肿瘤细胞。除了常见的有机小分子声敏剂，一些相变分子（从液相变为气相）通常被负载在多孔材料中，以增强 SDT 效果或作为超声成像的造影剂。纳米液滴是由液体核心（如全氟化碳）和外壳组成的纳米颗粒，在超声作用下可转化为气体微气泡。这种相变特性使其在药物递送和超声成像方面具有独特优势。例如，Zeng 等人合成了一种中空介孔二氧化硅（hmSi）亚微米颗粒。CREKA（Cys - Arg - Glu - Lys - Ala）是一种纤连蛋白靶向肽，通过酰胺键与 hmSi 亚微米颗粒共价结合。然后将声敏剂孟加拉玫瑰红（RB）和相变分子全氟己烷（PFH）依次负载到 hmSi 颗粒中，制备出 hmSiCREKA - RB - PFH 颗粒。通过 1,3 - 二苯基异苯并呋喃（DPBF）和单线态氧传感器绿色荧光探针（SOSG）检测到的¹O₂​信号变化，证明了 hmSiCREKA - RB - PFH 具有优异的¹O₂​生成能力。声敏剂 RB 在超声激活后会产生大量¹O₂，破坏网络状细胞外陷阱（NETs）和异肽键，而 PFH 的机械破裂有助于溶栓治疗。一些相变分子也被用作超声造影剂。Zheng 等人设计并合成了一种近红外和葡萄糖双响应的介孔聚多巴胺纳米诊断平台（MGPO NPs）。负载在其上的全氟戊烷（PFP）稳定、生物相容性好且具有高氧亲和力，是有效降低肿瘤缺氧的理想氧载体。此外，PFP 通过液 - 气相转变产生微气泡，用作超声成像造影剂。荧光成像和超声成像显示，与游离的 DiR 相比，DiR - MG NPs 对肿瘤的靶向性更好，体内生物分布时间更长。肿瘤缺氧环境限制了免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂在免疫治疗中的应用。Hua 等人通过将有机过氧化物 2,2 - 偶氮二（2 - 甲基丙脒）二盐酸盐（AIBA）包裹在介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）中，制备了纳米声敏剂 AIBA@MSNs。AIBA 在超声照射下会产生氮气和非氧偶氮自由基。由于该反应过程不依赖于氧气，AIBA 的激活不受缺氧环境的限制。AIBA@MSNs 在到达肿瘤细胞后释放 AIBA，在超声照射下原位随机产生偶氮自由基，有效清除缺氧环境下的宫颈癌细胞，诱导宫颈癌 ICD，发挥强大的抗肿瘤免疫能力。因此，基于 SDT 设计能够触发免疫治疗的声敏剂，可能为声动力免疫疗法在癌症治疗中的应用提供新的思路。

无载体声敏剂

   无载体纳米声敏剂因其制备简单和高载药能力而备受关注。通过金属配位作用由金属离子和小分子声敏剂自组装而成的杂化纳米声敏剂，可通过超声或肿瘤微环境（TME）触发释放。例如，Kang 等人通过Cu2+离子与声敏剂 Ce6 的自组装配位，构建了无载体纳米声敏剂（Ce6@Cu NPs），其能够有效穿过血脑屏障，进入脑胶质瘤病变部位，并在超声照射下协同诱导胶质瘤细胞发生铜死亡。与游离的 Ce6 相比，Ce6@Cu NPs 在超声照射下表现出优异的 SDT 效果，可产生大量的¹O₂。自组装形成纳米球后，它们通常会进一步用聚乙二醇（PEG）修饰，以延长血液循环时间，增强在肿瘤部位的积累。Lin 等人设计并制备了由声敏剂 Ce6、消耗酚类谷胱甘肽（GSH）的萘夫西林和Fe3+组成的金属 - 酚纳米制剂（FNCP NFs），然后用 PEG2000 进行修饰。FNCP NFs 在进入 TME 并受到超声作用后会迅速解离，释放出Fe2+、Ce6 和萘夫西林。Ce6 和Fe2+分别通过超声激活的 SDT 和芬顿反应介导的化学动力疗法（CDT）产生O₂和羟基自由基（・OH），从而抑制肿瘤发展。Ni 等人合成了一种纳米颗粒 Cu（II）NS，其包含八臂氨基 PEG、声敏剂 TCPP 和Cu2+，Cu2+螯合在 TCPP 分子内部。肿瘤微环境中大量的 GSH 会激活纳米颗粒的敏感性，实现选择性 SDT。此外，PEG 修饰延长了血液循环时间，增强了其在肿瘤中的积累，从而提高了治疗效果。正电子发射断层扫描 / 计算机断层扫描（PET/CT）成像结果显示，Cu（II）NS 具有较长的半衰期和较高的肿瘤积累。无载体纳米声敏剂主要依赖增强的渗透和滞留效应，其固有缺陷，如稳定性差和缺乏主动靶向能力，影响了它们在体内的递送和释放效率，进而降低了治疗效果。Liu 等人将具有线粒体靶向功能的声敏剂 1,4 - 吲哚基碘化吡咯并 [3,2 - b] 吡啶衍生物（2I - TPIS）与化疗药物 DPA - Cd 组装，形成三磷酸腺苷（ATP）响应性纳米颗粒（DPA - 2I NPs）。DPA - 2I NPs 能够对辐射和超声产生双重响应，产生更多的 ROS，并在 4T1 肿瘤模型中实现化疗和光声动力疗法的三重协同治疗。与单一治疗方式相比，2I - TPIS 靶向线粒体，诱导线粒体自噬和凋亡，进而触发 ICD。这种使用化疗和光声动力疗法的三重协同抗肿瘤治疗策略进一步拓展了声敏剂的临床应用。

超声激活网状框架材料

超声激活金属有机框架（MOFs）

   MOFs 是一类独特的晶体材料，其特征在于多孔结构，通过金属离子或簇与有机分子的策略性组合构建而成 。这种创新的框架结构使 MOFs 区别于其他材料。因此，MOFs 及其衍生物具有非凡的特性，通过带有活性金属簇的功能化配体，可作为多方面的催化剂平台。它们在生物医学领域用于疾病治疗的应用研究也日益增多。然而，将这种方法应用于传统癌症治疗方法（如化疗）时，受到选择性差、广泛的毒性以及耐药性发展等问题的限制 。最近，一种将超声技术与化疗相结合的新技术应运而生，有望解决这些问题。这种创新方法能够对药物激活进行精确的时空控制，专门针对肿瘤部位，有可能减轻传统化疗的局限性。Chen 的团队设计了一种新的声化学治疗纳米前药（MCA 纳米放大器），其中缺氧激活的喜树碱前药（CPT2−Azo）预先负载到 Zr - MOF 中，以实现体外和体内的声动力疗法 / 化疗协同作用 。此外，Bai 等人开发了一种 pH / 超声刺激的二维金属有机框架（2D MOF）纳米诊疗剂（AuTPyP−CuNSs），也解决了上述局限性。AuTPyP−CuNSs吡啶基的质子化通过对 pH 和超声的双重响应被激活，从而在肿瘤微环境（TME）中实现可控药物释放。纳米动力学疗法受治疗过程中产生高毒性自由基诱导细胞凋亡或坏死的启发，成为治疗包括癌症、细菌感染、帕金森病和骨关节炎等多种疾病的新兴治疗方式。在声动力疗法方面，低频低强度超声照射激发的声敏剂被邻近的氧分子激活，诱导产生 ROS。纳米技术的进步推动了一系列声敏剂的发展，突出了其卓越的靶向精度，提高了生物利用度，并减少了副作用。例如，Lin 等人合成了一种具有高浓度缺陷的钛基金属有机框架（D - MOF (Ti)） 。超声刺激不仅能够实现 MOF 介导的声动力疗法，而且由于氢化过程中产生的Ti3+离子，还能同时加速类芬顿反应效率。Yang 团队设计了一种新的 MOF 结构（Mn - MOF），由锆（Zr）离子作为连接体连接锰 5,10,15,20 - 四（4 - 苯甲酸）卟啉（Mn - TCPP），用于超声触发的声动力疗法和铁死亡治疗 。化学动力疗法（CDT）作为另一种基于 ROS 的纳米动力学疗法，近年来也备受关注，因为它巧妙地利用内源性刺激，通过催化化学反应从过氧化氢（H2​O₂​）原位生成高毒性的・OH。CDT 避免了因外部刺激缺失导致的组织穿透受限和对身体的副作用问题。最近开发的类芬顿试剂，如Cu2+、Mn2+和Ti3+，具有高效的催化活性。引入光、超声和磁场等外部能量场显著改善了催化反应动力学，从而提高了 CDT 的效率 。在此基础上，将声动力疗法与化学动力疗法相结合的纳米配方在深部肿瘤治疗中具有独特优势。例如，Dong 的团队构建了一种基于单原子的 MIL@Ag 异质结构，以克服声动力疗法中配体到金属电荷转移效率低的问题。与其他传统无机声敏剂相比，掺杂银纳米颗粒（Ag NPs）的加入使得 MIL 能够捕获激发电子，促进环境氧的还原，生成超氧自由基（·O₂−） 。此外，MIL@Ag - PEG 的光生空穴参与水分子的氧化，导致・OH 的形成，增强了声动力疗法的治疗效果。此外，受基于单原子的 MOF 高效催化性能的启发，Song 等人报道了一种超声触发的铜基单原子纳米酶（FNUC），以增强纳米催化治疗 。FNUC 的活性铜基单原子位点消耗肿瘤微环境中的内源性 GSH，同时生成Cu+用于后续的纳米动力学治疗。所得产物在超声照射下表现出优异的类过氧化物酶（POD - like）活性，・OH 生成反应速率快、米氏常数低，且・OH 浓度高。因此，超声激活的基于铜单原子的 MOF 可能是一种潜在的、强大且精确的抗癌治疗工具。

超声激活共价有机框架（COFs）

   与超声激活 MOFs 相比，COFs 独特的物理化学性质也为解决上述问题提供了创新机遇。通过开发更有效且持久的声敏剂以及优化治疗方法，可以提高声动力疗法的疗效。因此，Chen 等人根据蚀刻合成策略设计了一种新的基于卟啉 - COFs 的声敏剂（FCCCP NPs），其中 COFs 通过亚胺交换反应被蚀刻成Fe3O4​纳米颗粒 。与其他用于声动力疗法的 COFs 相比，FCCCP NPs 不仅因其规则的结构展现出更好的声动力疗法效果，还由于配位的Fe3+具有化学动力疗法和消耗 GSH 的能力。这种合成具有核壳结构 COFs 并结合先进声动力疗法策略的开创性方法，在抑制肿瘤生长、预防复发和抑制转移方面显示出显著效果。此外，COFs 有序多孔结构及其多个催化位点在光声成像引导的增强 ROS 介导的癌症治疗中的潜在作用尚未得到充分关注。一种名为 FeTPD@GOx 的新型纳米声敏剂由包裹葡萄糖氧化酶（GOx）的铁卟啉基共价有机框架（Fe - COF）组成，其设计目的是通过增强的孔结构放大 ROS 介导的治疗效果 。其机制表明，FeTPD@GOx 的多孔结构不仅有利于O₂​和O₂​的快速捕获和交换，还提供了更多的铁离子用于芬顿反应生成・OH，提高了声动力疗法和化学动力疗法的治疗效果。Li 团队发现，作为高效声敏剂的 π 共轭共价有机框架纳米笼（COFNs）能够产生一定量的 ROS（如・OH 和¹O₂），克服了当前声敏剂产生的自由基量子产率不理想的问题 。声动力疗法还具有选择性激发免疫反应的能力，可用于成像引导的癌症联合免疫 - 声动力疗法。Liu 及其同事构建了一种新的负载 toll - 样受体激动剂（Poly (I:C)）并原位生长MnO₂​的卟啉基 COFs。这种先进的纳米声敏剂平台为提高多功能声敏剂在声动力疗法中的疗效提供了新途径。该系统具有显著的肿瘤抑制能力，并能激发免疫反应，为癌症治疗提供了一种有前景的综合治疗策略。增强的声动力疗法性能和激活的免疫效应相结合，代表了开发更有效癌症疗法的重要进展。

超声激活其他多孔配位材料

   。HOF 具有显著的生物相容性、合成简单和低毒性等优点，在蛋白质或细胞包封、药物递送、生物传感、抗菌和疾病治疗等多种生物医学应用中成为有前景的候选材料 。因此，考虑到头骨和头皮等物理屏障的存在，对生物相容性好且对超声敏感的 HOF 声敏剂进行远程控制，可能为阿尔茨海默病（AD）和颅内胶质瘤的无创治疗提供理想方法。目前光疗策略在 AD 治疗中的潜力受到组织穿透不足和大脑环境改变的限制，这阻碍了无创纳米医学方法的疗效。Qu 等人引入了一种基于 Mn - TCPP 的 HOF（USI - MHOF）作为声敏剂，用于治疗动物模型中的 AD 。USI - MHOF 通过其声动力疗法产生的 ROS 氧化作用抑制 β - 淀粉样蛋白（Aβ）的神经毒性，并凭借其超声敏感性，通过类似过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性调节大脑微环境。总之，具有高生物相容性且可被超声激活的 USI - MHOF 是深入治疗 AD 的新方法，为神经退行性疾病的靶向治疗递送领域带来了重大进展。二维金属有机层（MOLs）是 Fjellvåg 及其同事于 2008 年开发的一系列新型多孔配位材料 。MOLs 的活性位点主要在表面，增强了这些动态中心与底物分子之间的相互作用。这种结构特征显著提高了它们在各种应用中的效能，包括催化、气体分离、传感和生物医学 。Lin 及其同事报道了基于 MOL 的纳米声敏剂（TBP@MOL），由 Hf - MOL 和 5,10,15,20 - 四（对苯甲酸）卟啉（TBP）组成。与游离的 TBP 和基于三维卟啉的 MOFs 相比，TBP@MOL 的¹O₂​生成明显增强，这是由于 MOLs 连接体到 TBP 的三重态 - 三重态德克斯特能量转移增强。因此，这项工作表明了一种利用促进能量转移开发具有高 ROS 生成能力的纳米声敏剂的新策略。

超声激活无机纳米颗粒

超声激活碳基纳米颗粒

   碳基纳米颗粒作为一类新型的用于疾病诊疗的生物材料，在生物传感、生物成像、药物递送和癌症治疗等领域得到了广泛探索 。特别是其衍生物，如石墨烯、富勒烯和碳点（CDs），具有较大的表面积和高电导率，可增强内部电子（e⁻）/ 空穴（h⁺）对的分离，从而提高活性氧（ROS）的生成。例如，You 等人制备了一种用 ZnO 和 Au 纳米颗粒修饰的多功能还原氧化石墨烯（rGO）纳米片，用于增强声动力疗法 。rGO 的窄带隙促进了 ZnO 纳米颗粒在超声照射下的电子转移，加速了 e⁻ - h⁺对的分离，有利于 ROS 的生成。由于大多数碳基纳米颗粒具有疏水性，容易聚集，Ju 及其同事发现了一种与亲水基团连接的碳点基声敏剂（WAGQD - C96），使其在间质液中具有良好的分散性，能够快速在肿瘤部位积累 。此外，WAGQD - C96 在超声激发下，因其 e⁻/h⁺对的快速复合也能产生一定量的 ROS。另外，Shen 团队合成了具有磷光特性的创新型 p - n 结碳点（p - n CDs） 。p - n CDs 不仅具有延长的激发三重态寿命（约 11.4 μs），而且带隙较小，为 1.62 eV。p - n CDs 的独特性质显著提升了其声动力疗法 / 光动力疗法的双重效果。

超声激活钛基纳米颗粒

   与有机声敏剂存在的复杂问题相比，用于声动力疗法的钛基纳米颗粒（Ti - NPs）因其优异的生物相容性、催化性能和可调节的物理化学能力，受到了众多科学家的更多关注 。然而，Ti - NPs 存在一些缺点，如带隙宽、e⁻ - h⁺对复合快以及在体内降解少等，限制了其在生物医学应用领域的进一步研究。因此，开发具有卓越声动力疗法疗效和优良生物相容性的 Ti - NPs 显然是首要任务。一些关于设计新型钛基声敏剂的相关研究已发表，以解决这些问题。2020 年，Cheng 等人制备了用于增强声动力疗法的超细TiO1+x纳米棒，其中钛基声敏剂的类芬顿能力促进了其声敏化效果。重要的是，TiO1+x纳米棒的声动力疗法性能源于其在超声照射下的缺氧结构，这种结构减少了超声激活的 e⁻/h⁺对的复合。TiO1+x纳米棒还具有类似辣根过氧化物酶的纳米酶活性，可催化H₂O₂​，增强其声动力疗法效果（图 11E）。随后，Cheng 及其同事继续开发了一系列钛基声敏剂，如超小 TiN 纳米点 、氟化TiO₂​（Fx） 以及用于协同声动力疗法或声动力免疫疗法的 MnTiS - PEG 。

将光热剂引入钛基纳米颗粒是提高声动力疗法性能的另一种有效方法。Zhang 及其同事首次报道了一种表面包覆TiO₂​纳米壳的金纳米板（Au NPL@TiO），其在第二近红外（NIR - II）窗口发挥光热疗法 / 声动力疗法的协同效应 。Au NPL@TiO的核心金纳米板在 1064 nm 激光照射下不仅具有 42.05% 的高光热转换效率，还可作为电子陷阱，增强TiO₂​通过声动力疗法过程产生 ROS 的效率。此外，氢化钛在生物医学领域的应用较少。Liu 等人采用液相剥离策略合成了氢化钛纳米点（TiH1.324）。TiH1.324​在 NIR - II 激光照射下表现出出色的光热性能，光热转换效率高达 58.6% 。然后，光热疗法通过提高肿瘤内血流速度和改善肿瘤氧合作用，增强了其声敏化效果。因此，结合各种光热剂的钛基声敏剂可能更适合特定的生物医学需求。

超声激活其他无机纳米颗粒

   除了碳基或钛基声敏剂外，一些源自过渡金属氧化物、层状双氢氧化物和贵金属纳米颗粒的纳米颗粒，作为声敏剂具有很大的潜力。一系列基于过渡金属氧化物的声敏剂也表现出超顺磁性和与芬顿 / 类芬顿反应相关的特性，以增强声动力疗法的性能。2016 年，Yeh 等人首次报道了一种用聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）修饰的铁基声敏剂，通过促进芬顿反应实现磁共振成像引导的声动力疗法 。随后，大量基于氧化铁的声敏剂，如Fe2O3​和Fe3O4​被开发并广泛用于声动力疗法。Zhu 等人合成了新型铁基二维半导体金属磷（FePS纳米片），并将其作为声敏剂和芬顿催化剂用于癌症治疗 。根据体外和体内实验结果，FePS纳米片通过增强 ROS 生成和消耗 GSH，在声动力疗法和化学动力疗法中具有高效的治疗性能，为晚期癌症治疗提供了一种有前景的策略。此外，Cheng 及其同事构建了有缺陷的氧化钨纳米带（WOx NBs）作为 pH 敏感且可生物降解的声敏剂用于声动力疗法。在这种治疗机制中，WOx NBs 中氧缺陷的存在抑制了电子 - 空穴复合，使其成为有效的声敏剂，在超声照射下能够产生大量 ROS。WOx NBs 还作为 CAT 纳米酶催化H₂O₂​，增强其声动力疗法效果 。此外，WOx NBs 通过释放质子降解，导致细胞内酸化并降低细胞运动性，从而提高了声动力疗法的治疗效果。将声敏剂与贵金属结合形成异质界面的研究兴趣显著增加 。一方面，这些纳米颗粒抑制 e⁻/h⁺对的复合，放大 ROS 的产生。另一方面，金（Au）、银（Ag）和铜（Cu）等纳米颗粒表现出由超声空化诱导的内在治疗特性。例如，Zhao 等人构建了一种智能治疗纳米平台（TiO₂​@PtGOx），其中TiO₂​纳米颗粒表面包覆 Pt 纳米颗粒和葡萄糖氧化酶（GOx） 。由于 Pt 催化的氧自供应，TiO₂​@Pt/GOx的声动力疗法和饥饿疗法的协同作用大大增强，适用于临床癌症治疗。Xu 及其同事设计了用 Au 纳米颗粒和透明质酸（HA）修饰的有序锰卟啉纳米颗粒 。锰卟啉纳米颗粒与 Au 纳米颗粒结合的结构转变为具有增强 e⁻/h⁺对分离和转移的等离子体异质结构，促进了其声动力疗法性能。此外，许多结合贵金属的无机声敏剂可能通过调节肿瘤微环境中的缺氧和免疫抑制，成为一种超声激活的抗癌治疗方法 。

超声激活无机异质结构材料

超声激活 Janus 纳米复合材料

   “Janus” 一词源于罗马神话中守护门户的两面神雅努斯，他的头部前后都有脸。Janus 颗粒在单个颗粒上具有两个或更多个表面区域，呈现出不同的性质且排列不对称 。因此，这些颗粒因其化学不对称性而具有多种物理和化学性质，如极性和非极性、亲水性和疏水性、磁性和荧光性、阴离子和阳离子等。特别是 Janus 样纳米复合材料在生物医学应用中展现出巨大潜力，如药物递送、肿瘤治疗、催化和成像 。例如，Xu 等人构建了一种新型 Janus 样纳米颗粒（TiO₂​−Fe3O4​@PEG），以实现声动力疗法（SDT）和化学动力疗法（CDT）的协同增强效应 。TiO₂​−Fe3O4​@PEG不仅由于铁基的芬顿催化能力发挥 CDT 作用，还通过Fe3O4的掺入降低TiO₂​中 e⁻ - h⁺对的复合率，促进其 SDT 效果。同样，Lin 及其同事制备了一系列超声激活的 Janus 纳米颗粒，如 HPT - DOX 、Pt - CuS 以及 UPFB ，这些纳米颗粒与内源性物质（GSH 和H₂O₂）反应，增强了它们自身的 SDT 性能。Janus 样纳米颗粒还可作为微 / 纳米马达，用于深部组织成像和体内药物递送。然而，该领域研究人员面临的最关键挑战之一是开发尺寸小于 100nm 的纳米马达，以用于成像和治疗目的。因此，Song 的团队设计了纳米尺寸的 Janus 马达，如Au−MnO 和 AuNR - Pt ，以响应肿瘤微环境中不同的 GSH 或H₂O₂浓度，实现精确的癌症治疗和近红外 II 区光声（PA）成像。这种纳米尺寸的 Janus 马达对深部组织的感染性疾病也具有更好的治疗效果。Zhao 等人报道了超声驱动的 Janus 样纳米马达（Ag−TiO₂​−LA），其中TiO₂​纳米颗粒不对称地包覆着薄银层，并附着 L - 精氨酸（LA）作为有效载荷。Ag−TiO₂​−LA在超声照射下表现出强大的自主运动能力。这种自推进能力使其能够更深入地穿透生物膜结构，增加局部生物膜的破坏程度，提高其 SDT 疗效。

超声激活其他异质结构材料

   异质结构材料也被用作疾病诊疗的声敏剂。这些纳米材料通过各种集成策略与其他维度（0D、1D、2D 和 3D）的纳米颗粒结合，形成异质结，在提高 SDT 效率方面具有很大潜力 。例如，Liu 及其同事设计了一种基于TiO₂​−Ru - PEG 肖特基异质结的先进声敏剂，该声敏剂在乳腺癌治疗中表现出增强的电子 - 空穴分离和降低的带隙，优化了其 SDT 疗效 。Cao 等人构建了一种铋基异质结构声敏剂（Bi - HJ），以实现 CT 成像引导的 SDT，其中 Bi - HJ 的自衍生肖特基异质结在超声照射下促进了 e⁻/h⁺对的分离，增强了 ROS 的生成 。

Z型异质结的开发被认为是提高半导体声敏剂中电荷载流子分离和传输效率的有效方法 。因此，许多研究人员致力于优化 Z 型异质结的结构，以提高其 ROS 生成能力。Dong 及其同事通过在 Z 型Bi2​WO6​/TiO₂​表面原位生长 Pt 纳米颗粒，制备了一种新的三元声敏剂异质结 。与纯TiO₂​或Bi2​WO6​/TiO₂​相比，具有高效的 SDT 性能，这归因于其快速的电子 - 空穴对分离和出色的纳米酶能力。此外，Chen 等人开发了用缺氧激活药物（替拉扎明）修饰的 Z 型异质结构声敏剂（BiOCl - AuAg₂S），以实现不依赖氧气的 SDT。这些创新的纳米颗粒在超声照射下能够实现显著的电子 - 空穴分离和高氧化还原电位，生成・OH 并激活替拉扎明。这种突破性的方法解决了传统 SDT 中固有的氧气依赖问题，并为缺氧激活前药的激活引入了一种开创性的方法。

总结

   超声具有固有优势，如组织衰减系数低、组织穿透深度大、空间精度高以及无辐射能量损失等，因此被广泛应用于临床诊断、成像和疾病治疗。本综述总结了超声在疾病诊断和治疗中应用的最新进展，涵盖了有机和无机材料两个方面。有机材料以有机小分子、聚合物和杂化材料为代表；无机材料则分为 MOF/COF 类、组件和纳米颗粒。不同材料各有优缺点。近年来，研究人员不断整合不同材料的优势，期望开发出性能更优的超声材料。尽管超声激活材料已广泛应用于多种疾病的诊断和治疗，但其治疗效果和成像效果仍未达到预期。超声激活材料仍面临以下问题：（1）如何在肿瘤部位实现更高浓度的材料聚集以用于成像；（2）如何提高成像分辨率；（3）如何使材料同时具备最佳的治疗和成像功能；（4）如何更好地降低材料的生物毒性。超声材料在生物应用中仍需克服这些问题。总之，对超声激活材料的持续探索和改进，可能会推动其在生物医学和临床领域的发展。

参考文献

Ultrasound-Activated Theranostic Materials and Their Bioapplications,Kang Zhu, Jimei Wang, Zhao Wang,* Qing Chen, Jibin Song,* and Xiaoyuan Chen*,Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202422278,https://doi.org/10.1002/anie.202422278