内容提要
本文综述了近红外成像引导肿瘤治疗中提高小分子PTA光热治疗（PTT）效果的各种策略，包括提高光热转换效率（PCE）和光稳定性，改善生物相容性和特异性，并对近红外小分子PTAs的应用前景和存在的问题进行了讨论。
提高光热剂的光热转换效率以改善光热治疗效果
光热剂的光热转换效率（PCE）是影响治疗性能的关键因素，高 PCE 有利于在低辐照光强度下产生热量，避免对健康组织造成辐射过载损伤，从而抑制肿瘤细胞增殖。从理论上讲，提高光热剂的 PCE 需要加速激发态的内转换（IC）过程，以实现最大程度的非辐射衰变产热。基于上述原理，研究人员采用了多种策略来最大化近红外二区小分子光热剂的 PCE，包括形成 J - 聚集体和 H - 聚集体组装体、引入分子内旋转，以及遵循能隙定律的其他策略。
光形成聚集体以提高热转换效率
聚集是荧光分子中的常见现象，通常具有两种不同的聚集状态，并根据其空间排列模式分类，包括 H - 聚集体和 J - 聚集体。与单体相比，头对头堆积的 J - 聚集体分子倾向于获得窄吸收带，这有利于提高吸收系数以改善光热转换效率。J - 聚集导致 S₁-S₀能隙变窄，伴随 S₁和 S₀态之间强振动耦合的产生，这种耦合增强了非辐射跃迁，进而提高光热转换效率。而面对面堆积的 H - 聚集态则倾向于加速内转换以促进产热。
J-聚集态的荧光团倾向于引起波长红移，这有利于实现更深的穿透能力。而H - 聚集态的形成增强了激发态的非辐射衰变，有利于改善染料的光热性能。
引入分子内旋转以提高光热转换效率
分子的旋转、振动和扭转可通过促进非辐射衰变将激发能转化为热能，因此，引入分子自由运动是提高光热转换效率（PCE）的另一有效策略。
TICT 是指 D-A 结构染料中的扭曲激发电子转移现象，其中涉及通过单键连接的供体和受体。染料的 TICT 过程可增强非辐射跃迁以产生热量，进而提高光热转换效率。
具有柔性螺旋桨状构象的聚集诱导发光体（AIEgens）能够进行自由分子内运动，在聚集体中其旋转受到限制，导致发射特别明亮的荧光。此外，具有扭曲骨架和柔性转子的分子结构有助于将部分能量转换过程转化为非辐射途径，从而在此过程中产生热量。
其他提高光热转换效率的策略
平衡这两种能量耗散过程是构建用于成像和光疗的多功能近红外二区染料的有效方法。通常，近红外二区小分子染料可通过扩展 π 共轭体系和修饰末端基团实现波长红移，这会引发强烈的分子内电荷转移（ICT）效应。在此情况下，根据能隙定律，最高占据分子轨道（HOMO）与最低未占据分子轨道（LUMO）之间的能隙（Egap）会减小，进而促使激发态能量通过非辐射路径耗散，加速热量生成。
增强 PTA 改善 PTT 的特异性
报道的 NIR-II 有机分子 PTA 在癌症成像引导 PTT 方面具有显着的优势。周围的环境由于 PTT 过程中 PTA 在高强度照射下的肿瘤积累不良，正常组织容易受到严重损伤。迫切需要通过实施措施来增强癌症治疗期间 PTAs 的特异性，从而减轻不良反应并促进肿瘤的抑制作用。到目前为止，大多数 PTA 已经证明能够通过纳米组装后的增强渗透性和保留 （EPR） 效应在肿瘤部位被动积累，从而提高其特异性。然而，纳米试剂的有限积累导致 PTT 效率低。
靶向配体 / 基团修饰以提高特异性
特异性靶向光热剂（PTAs）通常通过修饰能够与癌细胞表面过表达受体特异性结合的靶向配体 / 基团，从而有效区分肿瘤与正常组织。
线粒体作为参与能量产生的重要亚细胞器，对包括癌细胞在内的细胞存活至关重要。因此，许多线粒体靶向的近红外二区光热剂已被开发用于癌症检测和诊疗，通过线粒体膜电位驱动靶向。
激活型光热剂的构建以提高特异性
与靶向配体 / 基团修饰策略相比，“开启” 型光热剂通过内源性生物标志物或肿瘤微环境刺激实现激活，进而引发光热治疗并破坏肿瘤细胞。这类光热剂可通过识别正常组织与癌组织的显著差异减少光热治疗的副作用。通常，癌细胞为快速增殖和代谢会大量消耗氧气，加剧缺氧状态，因此缺氧是实体瘤的常见特征。除缺氧和谷胱甘肽外，其他肿瘤微环境（包括极性、氧化应激、黏度和 pH 等）与癌症发展密切相关。
提高光热剂的生物相容性以改善光热治疗效果
近红外二区（NIR-II）有机小分子光热剂（PTAs）因其优异的光学性能和高光热效应，在近红外二区成像引导的光热治疗领域备受研究人员关注。然而，目前大多数近红外二区有机小分子荧光团或光热剂主要通过延长共轭链或引入刚性平面末端基团来实现高效近红外二区波长。这些化合物大多因体积庞大的疏水结构或大共轭骨架而水溶性差，且生理代谢路径未知，导致生物相容性差，可能引发潜在的长期毒性。提高水溶性或调节分子结构有助于降低暗毒性并改善药代动力学，从而提升生物相容性。因此，理想的近红外二区有机小分子光热剂应具备足够的亮度、高光热转换效率、优异的光稳定性，以及在生物系统中的良好生物相容性。
引入亲水单元以改善生物相容性
吲哚菁绿（ICG）是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床的荧光团，因其优异的生物相容性而广泛应用于成像领域。ICG 具有庚次甲基骨架，配备多个磺酸盐基团以确保水溶性，可通过高生物相容性途径快速从体内清除。因此，带有亲水单元的新型光热剂在改善生物相容性方面具有广阔前景。
两亲性基质封装策略以改善生物相容性
两亲性 / 亲水性基质封装策略是调节水溶性的另一种方法，可潜在改善生物相容性和可降解性。
其他改善生物相容性的策略
尽管通过水溶性基团修饰或两亲性组装改善水溶性已提高了有机小分子试剂的生物相容性，但大多数报道的工作仅采用单一策略实现这一目标。
提高光热剂的光稳定性以改善光热治疗效果
成像引导光热治疗（PTT）的疗效取决于入射光和光热剂（PTAs），后者通过将吸收的光能转化为成像信号和热能来实现肿瘤的追踪和消融。大量近红外二区（NIR-II）有机分子光热剂因其高光热转换效率（PCE）和优异的近红外二区光学性能，已广泛应用于癌症光热治疗。然而，近红外二区小分子光热剂可能面临光降解风险，导致其在光热治疗的有效温度范围内持续时间较短。为克服这一缺点，自组装纳米技术、离子对调控和电荷调节策略已被证实是提高光稳定性的极具前景的方法。
两亲性聚合物与生物大分子的共组装策略广泛应用于近红外二区有机小分子光热成像剂的封装，该策略已被证明可增强生物相容性、改善肿瘤靶向性并减少发射猝灭，此外，它似乎还通过有效抵抗光漂白来提升光稳定性。因此，不同的近红外二区有机小分子光热成像剂与两亲性聚合物和生物大分子共组装，制备稳定的纳米颗粒分散体，用于近红外二区成像介导的光热治疗。
构建协同型光热剂以改善光热治疗效果
尽管许多具有高光热转换效率（PCE）和高特异性的小分子光热剂（PTAs）在肿瘤治疗中已展现出好的结果，但单一光热治疗（PTT）模式常因肿瘤细胞的热休克蛋白（HSP）介导的热抵抗性以及肿瘤区域不均匀的温度分布而面临瓶颈。将光热治疗与其他治疗模式结合是一种有前景的策略，可增强 PTT 疗效并实现超越单一疗法的协同效果，包括与光动力疗法（PDT）、化疗和免疫治疗的联合，这些疗法可通过协同作用提升治疗效果。因此，开发协同型试剂有望显著增强单一 PTT 治疗的效力。
光热 - 光动力协同治疗
染料激发态的非辐射衰减主要表现为产热和活性氧（ROS）生成，二者可协同互补以最大化单一光动力 / 光热治疗的效果。一系列小分子光热 - 光动力协同试剂已在体内癌症治疗中引起广泛关注。
光热 - 化疗协同治疗
已证实高温可通过加速化疗药物在血流中的循环增强其疗效，将临床癌症治疗中的化疗与光热治疗结合已被公认为一种潜在有效的癌症治疗方法。开发化疗与光热治疗协同治疗试剂存在三种常见策略：首先，将化疗药物共价修饰到光热治疗试剂的骨架上；其次，采用金属 - 配体配位自组装光热试剂与金属原子药物；最后，封装光热试剂和药物分子形成纳米试剂。
纳米封装是开发用于疾病光疗、化疗和成像的多功能试剂的高效策略，其显著特征是整合近红外二区染料和药物分子。
光热 - 免疫协同治疗
免疫治疗作为癌症治疗的新兴模式，利用患者免疫系统的固有能力攻击癌细胞。已证实光热剂产生的高热可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），通过产生肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，进而刺激抗肿瘤免疫反应。因此，光热治疗与免疫治疗的结合为提高治疗效率提供了优选途径。
总结
光热疗法（PTT）是一种具有低耐药性和时空可控性的有前途的非侵入性癌症治疗方法。近红外二区（NIR-II）生物窗口因其低自吸收和散射特性，为精准成像引导的光热治疗提供了机会。近年来，近红外二区光热剂（PTAs）在癌症治疗和成像中的发展显著加速，其不仅为肿瘤可视化和追踪提供了高分辨率成像信号，还能在更深组织中实现有效的癌症治疗效果。本综述总结了近红外二区小分子光热剂的研究进展，并详细探讨了增强光热治疗效果的各种策略，包括提高光热转换效率（PCE）、优化生物相容性、增强光稳定性、调节特异性以及开发协同治疗试剂等。尽管已通过多种策略提升了近红外二区小分子光热剂的光热治疗效果，但该领域在肿瘤治疗中仍面临以下关键问题：
首先，近红外二区光热剂的亲水性与其药代动力学行为密切相关，而其肿瘤靶向能力则与治疗效果直接相关。尽管许多近红外二区小分子光热剂采用纳米载体策略来增强亲水性或改善靶向能力，但纳米颗粒可能被网状内皮系统（RES）捕获，延长体内清除时间，导致潜在的器官毒性。因此，必须采用合理方法提高小分子光热剂纳米颗粒的清除率，例如调节其尺寸、电荷和表面结构。
其次，当前大多数近红外二区小分子光热剂通常具有大共轭骨架，可缩小能隙并延长波长，但其窄能隙特性使这些光热剂在光热治疗过程中易通过光氧化裂解反应发生光降解或光漂白。与聚合物或大分子组装被认为是提高光热剂稳定性的有效方法，但其可能引发代谢问题。因此，通过结构修饰（如调节分子刚性和引入 ROS 猝灭基团）改善有机小分子的稳定性至关重要。
第三，光热剂能够将吸收的光能转化为热能，从而在肿瘤区域诱导局部高热以消融肿瘤，但光热治疗中调节光辐射区域以最大限度减少对正常组织的光损伤仍是待解决的挑战。因此，已采用各种靶向策略来提高近红外二区小分子光热剂在肿瘤部位的特异性，并通过可视化光学信号引导精准光热治疗，以避免对正常组织的副作用。然而，目前仅实现了有限的肿瘤富集效果，因此需要更多地考虑开发合适的靶向增强策略和特异性激活型光热剂以减轻副作用。此外，调节光热效率与光学信号之间的平衡以通过成像精准引导光热治疗对于减轻副作用至关重要。
最后，单模式光热治疗会产生局部高温用于肿瘤治疗，但其面临辐射剂量控制挑战，因为温度升高可能超过有效杀死肿瘤的阈值。此外，在癌症光热治疗中，癌细胞会因温度骤升导致的热休克蛋白（HSPs）上调而产生热抵抗，降低光热治疗的疗效，这些情况不利于单模式光热治疗在癌症治疗中的应用。
参考文献
Development of small-molecule NIR-II photothermal agents for image-guided tumor therapy,Long He ,Yi Li , Chonghua Zhang , Xingxing Zhang* , Benhua Wang , Tianbing Ren * , Lin Yuan ,Coord. Chem. Rev. 533 (2025) 216549,https://doi.org/10.1016/j.ccr.2025.216549
