内容提要
聚集诱导发射（AIE）声敏材料是近年来受到广泛关注的一类新型材料，由于其独特的分子构象和光物理性质，能够克服这些限制。本文将AIE声敏剂分为小分子（D-A、D-A-D、A-D-A0结构和金属配合物）和聚合物两类，综述了近年来AIE声敏剂的研究进展。我们特别强调了分子工程策略，如调节供体-受体相互作用、p-共轭桥和重原子效应，以提高系统间的交叉效率和窄的单重态-三重态能隙，从而提高声诱导的ROS产生能力。我们还强调了其多功能的生物医学功能，包括高对比度图像引导的SDT、低氧适应性治疗以及与多模式治疗的整合。最后，讨论了AIE声敏剂面临的挑战和转化前景。
超声波（US）
一种机械波的形式，其特征在于周期性振动以上的人耳的可听范围（420 kHz），已成为一个强大的生物医学工具。1989年，血卟啉首次被鉴定为声学敏感剂，随后被应用于肿瘤治疗，为声动力疗法（SDT）的概念奠定了基础。从那时起，采用超声作为外部刺激的SDT作为一种有前途的治疗方式越来越受到关注。通常，SDT采用低强度聚焦超声，（LIFU，0.5-3.0 W cm-2，1.0- 2.0 MHz），其提供了优于高强度聚焦超声（HIFU）的几个优点，包括更深的穿透，对周围组织的热损伤减少，以及更高的安全性。在LIFU照射时，声敏剂被激活并将能量转移到内源性氧分子，从而产生活性氧物质（ROS），例如单线态氧（1O2）和羟基自由基。由于SDT能够以最小的附带损伤实现非侵入性深层组织激活，因此已在从癌症治疗到抗菌治疗和心血管疾病干预的各种生物医学背景下成功探索了SDT，强调了其相当大的转化价值。SDT的潜在机制仍然没有完全阐明。目前的证据表明，US诱导的ROS产生主要通过惯性空化和声致发光发生。惯性空化涉及在高强度声压（43 W cm-2）下微泡的快速塌陷，导致瞬时极端条件（温度高达B5000 K，压力超过103 atm）伴随着光发射，称为声致发光。类似于光动力疗法（PDT），该过程将声致敏剂激发到更高的电子状态，松弛将能量传递给氧或水分子，产生细胞毒性ROS。因此，设计高效的声敏剂是有效SDT的关键先决条件。
传统的声敏剂开发主要集中在无机纳米材料上，如二氧化硅、黑磷和硫化银量子点。虽然这些平台表现出理想的物理化学特性，但其临床翻译仍然受到对不确定的生物相容性、潜在长期毒性和不良生物降解性的担忧的限制。相比之下，有机声敏剂受益于结构可调性和明确定义的代谢途径，使其成为更安全、更可控的生物医学应用的有吸引力的候选者。卟啉及其衍生物是研究最广泛的有机声敏剂类别。 然而，它们的内在平面性往往促进非辐射衰变，导致次优ROS生成。此外，它们的疏水性和缺乏组织特异性导致疾病部位的积累不良。增加给药剂量可以部分补偿，但高浓度容易诱导聚集，从而导致聚集引起的淬火（ACQ），并进一步降低治疗效果。为了克服这些限制，聚集诱导的发射致发光体（AlEgens）最近已成为下一代声敏剂。与传统的平面色素团不同，AlEgens具有具有动态分子内旋转的扭曲构象，能够平衡调节辐射衰变、非辐射松弛和系统间交叉（ISC）。这些独特的光物理特性不仅抑制了ACQ，还促进了声动力学激活下的高效ROS产生。此外，AlEgens展示高信噪比、低成像检测阈值和上级的生物相容性，使其特别适合于治疗诊断应用。总之，这些特性将AIEgen超声增敏剂定位为一个强大的平台，可提高SDT的性能和临床可行性。该文简要综述了近年来基于AIE的有机声敏剂的设计策略、分子结构及在生物医学中的应用.我们将AIE声敏剂分为两大类：小分子（包括供体-受体（D-A）、供体-受体-供体（D-A-D）和受体-供体-受体（A-D-A0）骨架以及金属配合物）和聚合物体系。我们进一步强调了它们的ROS产生机制及其在不同生物医学领域的应用，包括肿瘤免疫治疗，抗菌治疗和心血管疾病管理。最后，我们讨论了这一新兴领域目前面临的挑战和转化机遇。我们期望这篇综述将为指导下一代基于AIE的声敏剂的合理设计提供见解，最终加速其临床转化并改善患者的治疗结局。
小分子声敏剂
D-A结构
D-A结构是光敏剂开发中广泛采用的分子工程策略，也已成功扩展到声敏剂设计中。通过将不同的D和A单元与共轭p桥合理整合，研究人员构建了一系列具有优化电子结构和ROS生成能力的高性能AIE活性声敏剂。为了克服PDT的局限性，如浅组织穿透和ACQ严重减少ROS输出，Zhang和同事报告了第一个声动力学AIEgen（TTMN）使用DPBF和SOSG作为ROS探针，他们证明TTMN（称为S-AIE）在US照射下有效地产生ROS（1.5 W cm-2），与常规临床声敏剂相比，表现出上级声动力学活性。
当使用0 - 2cm猪肉切片模拟组织穿透时，S-AIE在US照射下相对于白光激发显示出显著增强的能量传递效率。体外和体内测定进一步证实了其在US暴露后产生1O2、诱导癌细胞凋亡和抑制肿瘤生长的能力。这项开创性的研究强调了AIEgens作为有效声敏剂的潜力，并为SDT试剂提供了新的设计范式。尽管有这些进展，目前用于SDT的AIEgen仍然面临挑战，包括固有疏水性、弱肿瘤靶向、低包封效率和有限的组织渗透性。为了解决这些问题，Tang和同事开发了基于AIEgen的声动力分子（DCPy），随后设计了患者源性微囊泡(MV)/AIEgen混合纳米平台（AMVs）。在患者源性异种移植（PDX）膀胱癌模型中评价了该仿生AMV系统，以进行个体化SDT。电子顺磁共振（EPR）光谱证实了DCPy能有效地产生活性氧：在US激发下（1.0MHz，0.75Wcm-2），DCPy产生的1 O2水平与二氢卟酚e6（Ce 6）相当，而其OH产率明显更高（增加79%）。此外，AMV显示出强大的同源肿瘤靶向能力，并且与US照射联合使用，在体外和体内均实现了有效的肿瘤消融。这些发现提供了令人信服的临床前证据，支持基于AIEgen的SDT的临床转化。基于这一概念，Ren及其同事设计了一种肽-AIEgen杂化纳米系统（PAHN），通过分级靶向和原位自组装显著增强SDT的功效。PAHN包含四个功能性肽片段-肿瘤穿透靶向结构域、caspase 3可裂解连接体、线粒体靶向基序和AIEgen双芘（BP）。PAHN显示出稳健的AIE特征和超声触发的ROS生成。静脉给药后，PAHN优先通过靶向肽在肿瘤中蓄积，定位于线粒体内，并破坏线粒体功能。Caspase 3激活裂解连接体，触发BP聚集成紧密堆积状态，在US照射下使B产生的ROS增加15倍。随后的线粒体ROS失衡可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促进树突状细胞成熟，并激活细胞毒性T淋巴细胞，从而实现协同抑制肿瘤生长和转移。这个巧妙的设计强调了SDT介导的癌症免疫治疗中多功能AIEgens的前景。ICD通过增强T细胞浸润和增强对免疫检查点阻断的反应，在重塑肿瘤免疫微环境中发挥关键作用。
由于其深层组织穿透和精确的时空控制，SDT代表了ICD诱导的理想模式。Ding及其同事通过使用苯乙烯作为p-桥、二苯胺（DPA）作为供体和吡啶鎓作为受体构建AIE活性声动力剂来推进这一概念。通过微调分子共轭畸变，所得DPA-TPE-SCP表现出最短的UV吸收(350 nm）和最长发射（638 nm），在高聚集态（99%甲苯分数）具有显著的AIE效应。扭曲的四苯乙烯（TPE）支架（二面角B481）的掺入有效地抑制了p-p堆叠并减少了非辐射衰变。ESR测量证实了1 O2和在US暴露下的OH。在用DSPE-PEG 2000包封后，这些纳米探针在小鼠中诱导了稳健的肿瘤ICD。结果表明，PD-L1阻断肽的表面修饰能够抑制对US的应答，而PD-L1阻断肽的表面修饰能够协同抑制检查点，最终引发全身抗肿瘤免疫。这项工作证实了基于AIEgen的声敏剂推动下一代联合免疫疗法的潜力。
D-A-D结构
为了构建具有增强的ROS生成的有机声敏剂，研究人员探索了具有小的单重态-三重态能隙和AIE特征的D-A-D结构，主要通过加强分子内电荷转移（ICT）和分子间电子相互作用。Tang及其同事通过Suzuki偶联合成了两种代表性的AIE活性声敏剂TPE-ffBT和TPE-BSM。在这些分子中，TPE充当供体和分子转子，而二氟-苯并噻二唑和硫醇取代的苯并噻二唑充当受体，通过己基噻吩桥连接以建立D-A框架。DFT计算显示，TPE-BSM采用具有较小带隙的更扭曲的构象（2.27eV对TPE-ffBT的2.58eV）。此外，其分子静电势和偶极矩（6.66 D vs. 0.62 D）显著更高，反映了更强的ICT和分子间相互作用。这些特性共同赋予TPE-BSM上级的性能。尽管TPE-BSM由于明显的扭曲ICT（TICT）效应而表现出较弱的荧光，但这种相同的性质促进了更有效的ROS产生。实际上，在US照射下，TPE-BSM纳米颗粒（NP）比TPE-ffBT NP和临床参考Ce 6两者产生实质上更多的ROS。体外和体内研究证实，TPE-BSM NP有效地诱导了靶向肿瘤的细胞凋亡和铁凋亡，导致4 T1肿瘤生长的显著抑制。在此基础上，Tang的小组进一步设计了三种D-p- A-p-D型AIEgens，ffBT-EDOT，ffBT-TVT和BSM-TVT，以最大化ICT并调节聚集态分子物理学。虽然ffBT-EDOT存在ACQ问题，但引入噻吩-亚乙烯基-噻吩（TVT）作为p桥产生了通过分子内F稳定的近平面构型（二面角B0.1。）。H相互作用，从而抑制分子间p-p堆积并诱导从ACQ到AIE的转变。强吸电子硫醇取代的苯并噻二唑的掺入进一步产生BSM-TVT，其在系列中表现出最小的DEST和最强的ICT。
BSM-TVT在US照射下表现出最高的ROS产率，超过Ce 6。体外研究证实了ROS介导的铁凋亡和坏死性凋亡的有效诱导，以及ICD，从而突出了BSM-TVT用于基于SDT的免疫疗法的潜力。尽管如此，关键的机制问题仍然没有得到解决，例如1 O2与OH种类，免疫抑制细胞亚群的作用（例如，T细胞和MDSC），以及是否可以建立长期免疫记忆。除了基于苯并噻二唑的AIEgens之外，硼-二吡咯亚甲基（BODIPY）衍生物由于其窄的发射光谱、高量子产率和稳健的光/化学稳定性而成为有吸引力的候选物。107 BODIPY分子易于在脂质囊泡、水性介质和结晶状态中聚集，这已在PDT中被利用，但在SDT中仍未充分探索。 Li和同事通过三步合成开发了BODIPY衍生物（BODN）。DFT分析表明，三苯胺供体和BODIPY核之间的二面角为34.02。，这种几何结构有效地HOMO-LUMO分布显示出施主-受主的分离，DEST（0.828eV）有利于ROS的产生.EPR测量证实了稳健的1 O2和US辐照下的OH生成。重要的是，BODN表现出AIE特征。将BODN与DSPE-PEG 2000共组装得到BODN纳米粒（BODN-NPs），其在超声辐照下具有较强的抗菌作用，可减轻S.金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林葡萄球菌。金黄色葡萄球菌（MRSA）。这项工作将基于AIE的SDT的范围从肿瘤学扩展到感染性疾病治疗，提供了一种针对MDR病原体的策略。
A-D-A结构
另一项创新来自Liu及其同事，他们报道了一种受体调节的A-D-A0声敏剂（TPA-Tpy），增强的阳离子相互作用51取代三苯胺（D）和甲基吡啶鎓（A），该分子将强ICT效应与丰富的三重态激子结合，有利于I型ROS的产生。TPA-py和TPA-Tpy在水性介质中均产生大量的ROS，其中阳离子TPA-Tpy显示在US刺激下增强的电子转移到带负电荷的细胞内底物。这加强了D-A相互作用并增加了分子畸变，进一步促进了ROS的产生。为了改善肿瘤蓄积，采用pH响应性聚合物（DMMA-PAH- PEG）来控制TPA-Tpy的释放。所得的纳米系统显示出稳健的声动力学反应性、丰富的ROS产生和刺激全身免疫应答的能力，实现了原发性和远处肿瘤的显著消融。
金属络合物
引入重原子如碘或铱可以增强自旋轨道耦合（SOC），从而加速ISC过程并最终提高ROS生成效率。基于这一原理，Tang及其同事构建了一种多功能纳米平台Ir-4@S-R NP，通过整合四核AIE活性Ir（III）络合物（Ir-4）、H2S供体（H2S-N3）、和c（RGDfC）靶向肽。这是这种设计的首次报道，其同时实现了声动力学血栓溶解、生物正交声催化、抗炎作用和NIR化学发光成像。四核结构显著增强了ISC，其中在US照射下的ROS产率显著高于Ir-1的ROS产率，代表1 O2产生的2.9倍提高。超声刺激（1.0 W cm-2）后，Ir-4产生1 O2和OH，导致纤维蛋白降解。体外血栓溶解效率达到76.9%，而在小鼠颈动脉血栓形成和大鼠股静脉模型中的体内研究表明几乎完全的血栓清除和血流恢复。本研究为血栓性疾病的诊断和治疗建立了一种新的综合策略。除了ROS的产生，超声控制的气体释放代表了另一种有吸引力的治疗模式。Zhang及其同事开发了一种US响应性三羰基硫（I）复合物（RePy-TPE），用TPE单元修饰以赋予AIE特性。TPE部分抑制非辐射衰变，增强US触发的1 O2产生，同时实现US介导的一氧化碳（CO）释放。1 O2和CO的协同作用有效地根除了耻垢分枝杆菌和大肠杆菌，破坏了细菌膜并破坏了生物膜结构。此外，US活化的RePy-TPE干扰细菌嘌呤代谢，损害DNA生物合成和能量代谢，从而降低细菌活力。这项研究突出了一个有前途的方法，开发多功能的金属基AIE声敏剂结合SDT和气体治疗活性。为了进一步增强SDT功效，Feng等人报道了由AIE活性配体构建的基于Zn（II）的金属有机框架（TPPE-Zn-MOF）。 Zn2+配位硬化TPPE配体抑制了非辐射衰变，促进了ISC，并提高了ROS产生效率。Zn 2+中心增强了SOC，进一步加速了ISC。另外，高表面积和大孔径促进了空化效应和氧负载，促进了有效的ROS扩散。在US辐照下，TPPE-Zn-MOF表现出显著更高的1 O2和O2- 产生与TPPE配体相比，其性能优于市售的声敏剂，例如亚甲蓝（MB）和虎红（RB）。重要的是，多孔结构能够有效地吸附氧，即使在缺氧的肿瘤微环境中也能产生大量的ROS。体外和体内研究均证明了SDT介导的抗肿瘤特征品的良好疗效。因此，这种基于AIEgen的MOF代表了设计具有协同三线态激子产生和空化辅助ROS扩增的下一代声敏剂的新策略。
高分子声敏剂
半导体聚合物（SP）由于其有效的ROS生成能力而成为另一类有前途的声敏剂。Qi等人合成了一系列含有不同端基的基于芴的聚合物（SP1-SP3）（溴、氨基和阳离子氨基）通过Suzuki聚合反应。使用DSPE-PEG作为稳定剂制备相应的纳米颗粒（SPNP 1 -3）。其中，SPNP 3在US下表现出最高的ROS产率，DPBF分解速率分别比SPNP 1和SPNP 2高1.59倍和3.19倍，比MB高4.25倍。ESR分析表明，SPNPs 3主要产生1 O2，OH。值得注意的是，SPNP 3甚至在猪组织模型中的5 cm深度处保持有效的ROS产生，并且与经历快速降解的MB相比表现出上级超声波稳定性。此外，SPNP 3介导的US照射使得声敏剂和工程细菌能够可控地时空分离，同时诱导ICD和T细胞活化。表达0X 40 L配体的工程化细菌进一步扩增了T细胞克隆扩增和效应子功能，建立了以“初始活化、信号放大和长期维持”为特征的级联免疫应答。
在另一种方法中，使用苯并噻二唑作为供体和受体部分，通过Stille聚合合成D-A聚合物声敏剂。该纳米平台表现出优异的SDT效果和深层组织渗透。在US活化后，其同时释放ROS和一氧化氮（NO），原位产生过氧亚硝酸根（ONOO-）。ONOO触发多个下游过程，包括蛋白S-亚硝基化、内质网应激、钙介导的线粒体功能障碍和ICD驱动的免疫激活。此外，仿生人工树突状细胞（DC）膜，来自基因工程肿瘤细胞，被用来包被纳米粒子。该膜呈递pMHC-I和CD 86分子，实现同源肿瘤靶向并同时模拟DC抗原呈递和共刺激信号，从而直接激活浸润性T细胞。在多种鼠模型中，该“纳米DC”平台抑制原发性肿瘤生长，诱导长期抗肿瘤免疫，并抑制转移。这项工作证明了USresponsive人工免疫平台如何克服免疫耐受并增强免疫治疗效果。尽管有这些进展，基于AIE的声敏剂的临床转化仍然受到药物过早渗漏和肿瘤累积不良的阻碍。为了应对这些挑战，Huang等人开发了一种肿瘤靶向纳米增敏剂，基于水杨醛重氮两亲聚合物（AIE-1）与DSPE-PEG-生物素的自组装（AIE/Biotin-M）所得胶束（B20 nm）在聚集状态下表现出强的AIE特征。并且能够有效地螯合肿瘤微环境内的Fe 3+、Cu 2+和Zn 2+离子从而抑制肿瘤血管生成。在US照射下，AIE/BiotinM产生高水平的102，直接杀死癌细胞并诱导ICD以激活先天性和适应性抗肿瘤免疫。此外，选择性耗尽肿瘤内金属离子抑制血管生成，而不干扰全身金属离子的稳态。因此，AIE/生物素-M显著抑制肿瘤生长和转移，US刺激。这项工作证明了一种临床相关的策略，用于开发有效的癌症SDT的靶向AIE纳米增敏剂。
结论
本文系统地综述了具有AIE特性的有机声敏剂的研究进展。利用其固有的扭曲构象，AIE活性声敏剂有效地规避了阻碍传统声敏剂的ACQ效应，从而提高了ISC效率，缩小了ΔEST，并大大提高了ROS产量。合理的分子工程策略，包括D-A框架，p-桥调制，并纳入重原子金属配合物，进一步增强了它们的声动力学性能。这些设计策略具有显著的优势，例如更深的组织渗透，适应缺氧微环境，以及涵盖免疫调节，气体治疗，血栓溶解和抗炎干预的多功能治疗功能。重要的是，基于AIE的声敏剂通常表现出有利的生物降解性和相对清晰的代谢途径，其中大多数经历肝、胆或肾清除。然而，在临床转化之前，全面的生物安全性评价仍然是必不可少的。尽管取得了这些进展，但仍存在一些重大挑战。ROS产生的确切机制，特别是I型与II型途径的相对贡献，尚未完全阐明。同样，许多基于AIE的致敏剂的体内药代动力学和代谢过程需要更深入的研究。虽然肿瘤靶向策略如肽修饰和仿生膜涂层尽管已经探索了AIE声敏剂在患病组织内的选择性富集，但仍然是次优的。克服肿瘤微环境障碍，如缺氧、酸中毒和致密的细胞外基质，仍然是提高治疗效果的主要障碍。未来的研究应优先考虑设计新型AIE声敏剂，整合多种刺激反应机制，以克服这些障碍。建立能够同时成像和治疗的多功能纳米平台对于实现处理过程的实时可视化和精确监控。
参考文献
Aggregation-induced emission sonosensitizers: molecular engineering and biomedical Applications, Zekun Du, Wenwen Chen, Mingyu Tian, Junyan Liu, Xiaoying Kang, Ji Qi*， Chem. Commmun., 2025, 61, 15561，DOI: 10.1039/d5cc04713g
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