内容提要
菁染料具有优异的光学性能和多样的可修饰结构，近年来在光疗领域得到了广泛的应用。本文详细介绍了各种花菁及其衍生物的基本结构和光学性质。综述了用于光疗的菁染料的构筑策略，并讨论了它们的构效关系。并对菁染料在光疗中的应用进行了较全面的分类和总结。我们希望这些对使用菁染料进行光疗的深刻见解将促进基于这些化合物的未来临床应用系统的设计。
与化疗、放射治疗和手术等传统治疗方法相比，光疗(包括光动力疗法(PDT)和光热疗法(PTT))已成为一种微创的癌症治疗方法，可以有效地消除癌细胞，改善临床疗效。在光动力疗法中，处于激发三重态的光敏剂在光照射下与氧或其他附近的分子相互作用，产生活性氧物种，通过氧化损伤杀死癌细胞。在光动力疗法中，光热剂被特定波长的光(通常在近红外(NIR)光谱范围内)激发，然后从激发状态返回基态并伴随热释放而杀死癌细胞。尽管光热法和光动力疗法的作用机制并不完全相同，但光疗试剂是两种疗法中不可或缺的元素之一，在决定其疗效方面发挥着关键作用。理想的光疗剂应具备以下特性：(1)近红外区的强吸收，(2)低或可忽略的暗毒性，(3)良好的光稳定性，(4)有效的肿瘤靶向能力，以及(5)产生活性氧的能力或将光高效转化为热能的能力。查尔斯·汉森·格雷维尔·威廉姆斯于1856年首次报道的菁染料在光疗领域应用最为广泛。菁染料的特点是两个氮杂环通过p-共轭的聚亚甲基链连接在一起。结构中的氮杂环可以是吡咯、咪唑、噻唑、苯并噻唑、吡啶、喹啉等，并且共轭链上的单碳原子中的氢也可以被其他基团取代而产生不同的取代染料。多亚甲基链和杂环中氮取代基的变化导致了花菁衍生物的结构多样性。根据花菁共轭体系上电荷的不同，花菁染料可分为：(1)阳离子多亚甲基花菁和半碳菁染料，(2)阴离子多亚甲基花菁，(3)中性多亚甲基花菁，(4)两性离子方菁染料。吲哚青绿(ICG)是菁染料化合物的经典结构，仍然是美国食品和药物管理局(FDA)批准用于体内临床的唯一近红外荧光团。基于菁染料的光疗剂已被广泛报道，并成为构建光疗平台的首选。尤其是近年来，研究人员成功地将菁染料与纳米技术相结合，以提高光疗的效果，并建立了众多的多种光疗系统。本综述将集中于多亚甲基菁、半花菁和方花菁，它们是广泛使用的激发波长在650-1350 nm范围内的菁染料。
光动力学菁染料
为了提高光敏剂的光敏性能，必须对光敏化的PDT机理进行详细的总结和分析。在典型的光敏化PDT过程中，基态的光敏剂吸收光子能量，并从基态(S0)跃迁到激发态(S1)。随后，它经历了系间交叉(ISC)，从激发单重态(S1)转变为激发三重态(T1)。处于T1状态的光敏剂通过电子转移(I型光化学反应)或能量转移(II型光化学反应)产生大量的活性氧物种。实现有效的光动力学转换的关键因素主要取决于两个方面：(1)有效的ISC的发生和(2)电子或能量在T1态的有效转移。此外，T1态的有效电子或能量转移依赖于高的ISC效率。提高ISC成为提高光敏剂光敏化性能的有效途径。这一过程的发生与激发单态到激发三重态的速率以及它们之间的能量差密切相关。目前用于提高菁染料ISC的策略主要包括：(1)重原子效应，(2)自旋-轨道电荷转移系间交叉(SOCT-ISC)，(3)自由基增强系间交叉(RE-ISC)，(4)减小单态和三重态之间的能隙(DES-T)，(5)光致分子振动扭转增强自旋-轨道耦合诱导系间交叉(PVT-SOC-ISC)。
七甲基菁染料
经典的多亚甲基菁主要含有花菁2(Cy2)、花菁3(Cy3)、花菁3.5(Cy3.5)、花菁5(Cy5)、花菁5.5(Cy5.5)、花菁7(Cy7)和花菁7.5(Cy7.5)，它们的基本激发和发射波长随着共轭亚甲基链的增加而逐渐增加。部分花菁5、5.5和大部分花菁7、7.5的吸收波长位于生物组织的光学窗口(650-1350 nm)。它们还对生物体造成较少的光损害，最大限度地减少荧光背景，并减少光散射。因此，由于其特殊的光敏性能，它们经常被用作生物医学应用中光敏剂设计的母体结构。促进ISC过程已成为改善多 亚甲基花菁光敏性能的有效策略。对于多亚甲基菁，随着亚甲基链的增加，ISC过程呈现增强的趋势。因此，在多亚甲基菁中，Cy7具有较好的ISC能力，更容易通过调节其ISC过程来提高其光敏性能。大多数光疗试剂都是基于应用最广泛的Cy7及其衍生物来设计和合成的，本文主要围绕七甲基菁类化合物进行了总结和阐述。为了提高激发波长大于650 nm的七甲基菁的光敏性能，研究人员使用重原子策略修改了它们的结构，增强了轨道自旋-轨道耦合，并促进了分子的ISC过程。重原子的引入，如Br、I和Se，增加了ISC的速率，从而改善了活性氧物种的产生，并增强了作为光敏剂的性能。曹等人使用重原子策略将碘引入到Cy7染料中，获得了一种新型的近红外染料CY-1。这种修饰显著增加了活性氧物种的产生，与未经修饰的染料相比，单线态氧(1O2)的产率增加了75%。Atchison等人在IR783中用碘取代氢得到CY-2，与ICG相比，在近红外激发下显示出显著的1O2生成增加。
Semenova等人设计并深入研究了一系列新型近红外碘化七甲基菁染料的光敏性能(CY-3至CY-9)。正如预期的那样，1O2产率(Fd)随着碘原子数量的增加而增加。值得注意的是，含有两个碘的染料CY-5和CY-6的荧光强度基本相同，表明它们的光敏性能主要受分子结构相似的重原子的影响。这是由于自旋-轨道耦合的增加，ISC效率的提高，从而增加了它们的1O2产额。不同的重原子如Br、Se、Pt等也被研究并引入到七甲基菁的分子结构中，以提高其光敏性能。显然，这些重原子的引入在不同程度上显著地增强了自旋-轨道耦合，从而促进了ISC过程，并最终导致了靶结构的1O2产率的增加。例如，Sun等人。将Se引入到CY-10分子筛中得到CY-11分子筛，重原子的引入通过增强自旋-轨道耦合提高了分子筛的自旋-轨道耦合速率，从而延长了分子筛的激发三重态寿命(t=4.3ms)。CY-10和CY-11的比较表明，1O2的产量显着提高了18倍，同时在活细胞水平上表现出良好的PDT效应。最近，刘等人提出了自己的观点。还将S和Se引入到多亚甲基菁中，分别得到CY-12和CY-13。与ICG相比，CY-12和CY-13的1O2产率分别提高了4.3倍和24.5倍。以上研究证明，重原子的引入是促进分子的ISC过程、提高分子的光敏性的有效手段。虽然I原子的引入促进了ISC过程，但它也导致较差的水溶性，导致分子聚集并减少其产生的活性氧物种。为了克服这一问题并增强其在体内肿瘤治疗中的适用性，董等人将CY-1与脂质体相结合，构建了共负载CY-1和化疗药物(TPZ)的新型脂质体(LCT)。这有助于CY-1在肿瘤部位的积聚，并通过有效地产生活性氧和热来有效地消除肿瘤。
焦立中等人在CY-14中引入稳定的自由基取代基，即4-氨基-TEMPO，得到了CY-15，通过RE-ISC机制显著增强了ISC过程。与CY-14相比，CY-15不仅具有更大的产氧量(约33倍)，而且具有更高的光稳定性和更低的暗毒性，因此显示出更大的临床应用潜力。在SOCT-ISC机制的基础上，HAO同时增强了ISC两种化合物的时变密度泛函理论计算表明，CY-17的DES-T值为0.528 eV，具有较高的自旋-轨道耦合常数(SOC(S1-T1)=1.085 cm1)，而CY-16的DES-T值为0.713 eV，在0.028 cm1处SOC(S1-T1)相对较小。研究人员以1，4-二苯基-2，3-苯并呋喃(DPBF)为探针，以ICG为对照，测定了两种化合物的活性氧生成能力。结果表明，CY-16的活性氧产生能力与ICG相当(FD=0.2%)，而CY-17的产生能力提高了近5倍(FD=1.1%)。所有这些因素充分证明了SOCT-ISC机制的有效性。
PVT-SOC机制作为另一种典型的调控策略，可以在一定程度上避免额外的细胞毒性和溶剂环境的干扰。首次揭示了CY-18的PVT-SOC机理及其对增强ISC能力的贡献，并成功地将其应用于PDT。通过分子内振动扭转运动对CY-18进行酯基修饰，成功地获得了一系列具有高1O2产率(33.8%)和合理荧光量子产率(31%)的近红外光敏剂。从逻辑上用PVT-SOC机制解释了ISC效率的提高：分子在S1态经历光致振动扭转运动，使其在势能面上达到另一个能量接近的Franck-Condon极小值(S1V)。在这种情况下，S1V和T2之间的1ππ*-3nπ*转换显著增加了SOC，从而增强了KISC。与商业光敏剂(Ce6)相比，CY-19具有较低的细胞毒性和广谱的细胞膜破坏，因此显示出在低光剂量下增强11倍的PDT的优越潜力。肿瘤固有的结构靶向使CY-19在肿瘤部位具有强大的蓄积能力，并能够在近红外照射下有效地光消融肿瘤(95%)。
半花菁染料
传统的半甲基花青染料的激发和发射波长较短，以及缺乏可修饰的位点，严重限制了它们在生物领域的应用。经过长期的研究，研究人员不断调整半菁染料的结构，以提高其光谱性能。袁等人2012年报道了将传统的半花菁分别与荧光素和罗丹明杂交的一系列半碳菁染料体系，即‘湖大’(CY-20)和‘长沙’(CY-21)。这些染料的激发和发射波长红移到近红外区域，显示出与传统染料不同的可修改的光化学位点。这一进展推动了半氰氨酸在生命科学领域的拓展，例如引入分析物识别位点构建性能优异的半碳氰氨酸诊断试剂，可以很好地靶向和识别肿瘤过表达物质（如过氧化氢、生物硫醇等），为其在肿瘤PDT中的应用奠定了良好的基础。
为了改善半花菁的光敏性能，在CY-20的吲哚环上引入了重原子碘，得到了CY-24。重原子的引入增加了CY-24的自旋-轨道耦合，促进了CY-24的ISC过程，有效地提高了1O2的产率(1.8%)。为了增强CY-24的肿瘤靶向性，在其结构中引入了硝基还原酶识别基团，以创建活化的光敏剂CY-25。这种活化形式可能存在于肿瘤部位，释放还原产物CY-24，它特异性地定位于线粒体，在660 nm(IC50=0.63 μM)的光照射下，通过产生大量的1O2来诱导细胞凋亡。随后，该团队根据重原子策略设计了一系列基于半花菁的活性光敏剂(CY-26和CY-27)，用于精确的肿瘤治疗。为了进行深度PDT并获得更好的治疗效果，Wang等人在CY-20中用重原子硒代替氧获得CY-29，不仅延长了其激发波长，而且有效地增加了其1O2的产生。田等人通过利用CY-31作为所报道的上转换频率发光分子染料的母结构并将碘原子纳入其结构中，获得了第一个基于上转换频率发光机制的单光子激发分子光敏剂CY-30。碘原子的引入显著增强了基于上转换激发的ISC（808 nm）并促进了1O2的产生，从而使深度PDT的有效实施。
为了研究卤素元素(Br和I)的引入和调节位置对半青菁光敏性能的影响，张等人设计并优化了一套半青菁衍生物，CY-20、CY-32、CY-33和CY-34。根据密度泛函理论（DFT）、时变密度泛函理论（TD-DFT）和SOC常数，CY-20、CY-32、CY-33和CY-34具有相似的ΔES-T值。然而，CY-20、CY-32、CY-33和CY-34的SOC常数分别增加到0.06、0.08、0.24和0.42 cm -1。与CY-20和CY-32相比，CY-33和CY-34的SOC常数更大，导致更有效的ISC过程，促进激发态的形成，更有利于活性氧的生成。卤代半氰胺CY-33和CY-34在ISC过程和导致I型活性氧生成的电子转移反应中都表现出更高的效率。实验结果进一步证实，在四个测试探针中，CY-34表现出最有效的超氧阴离子（O2•-）生成能力。 卤素引入到半氰氨酸的骨架结构中增加了SOC常数，这促进了更有效的ISC过程，导致不利的三重态激子形成，用于敏化O2到1O2的产生，这有利于通过a型I电子转移途径产生O2•-，同时荧光量子产率降低。减小激发单重态和激发三重态之间的能量差也是促进ISC过程和增加活性氧产生的有效策略。Zhang等人选择吲哚半蓝氨酸基CY-35作为分子主链，用苯[c， d]吲哚片段代替吲哚，抑制荧光发射并延长分子的波长。随后，他们基于紧密电子给受体（D-A）硅藻之间的SOCT-ISC机制，在CY-36的中间位置引入苯基，得到CY-37。 实验测试表明，与ICG相比，CY-37的1O2量子产率高12倍。相比之下，CY-36没有观察到1O2的显著产生。ΔES-T计算显示，CY-37的ΔES-T值（0.057 eV）低于CY-35（0.081 eV）和CY-36（0.087 eV），这归因于富含电子的苯基的参与，它促进了ISC过程并提高了产生1O2的效率，进一步证实了降低ΔES-T对促进ISC过程是有效的。
方酸菁染料
方酸及其衍生物通常表现出与供体-受体-供体(D-A-D)电子转移结构相关的明显而强烈的吸收和发射带。重原子取代策略是提高方菁染料光敏性能的重要方法。1997年，Ramaiah等人提出。他们随后研究了CY-39和CY-40通过激光闪光光解产生1O2的能力，发现用重原子(溴或碘)取代母体染料CY-38中的氢大大提高了溴衍生物和碘衍生物CY-40的ISC效率，从第一激发单重态(S1)到第一激发三重态(T1)。与溴衍生物CY-39相比，碘衍生物CY-40的激发三重态和单重态氧的产额较高，证实了自旋-轨道耦合随着重原子尺寸的增加而增加，从而增加了系间交叉和三重态产额。这项工作表明，采用重原子策略可以有效地提高正方形酸性染料的活性氧类生产能力。此外，Serpe等人在2016年进行的研究中，通过在SQ-NH中引入不同的卤素原子合成了一系列对称的吲哚基方酸染料(CY-41至CY-47)，并评估了它们产生1O2的能力。结果表明，重原子效应通过增强自旋-轨道耦合促进了ISC。这种增强有效地促进了1O2的产生，使这些染料成为PDT的优秀光敏剂。Bordignon等人的研究成果，还利用重原子策略设计合成了在红光/近红外区有较强吸收的溴化方酸CY-48。这些化合物在不同的负载下被进一步整合到四元纳米微囊中，以进一步扩大它们在生物体中的应用。不仅克服了溴化方酸的较差的水溶性，而且还保持了其产生活性氧物种的能力。此外，通过将CY-48高度定位于Quatome中，PDT的有效性被最大化，导致更高的光稳定性，增加细胞摄取，并显著提高局部浓度。因此，在较低的浓度下(低至10-1000倍)可获得更好的治疗效果。引入S或Se等重原子也可以促进方酸菁分子中的ISC，进一步增强其产生活性氧的能力。Magalhaes 等人对苯并噻唑衍生的几种对称方菁花青进行了修饰，通过用硒原子取代硫来提高其1O2的生成。 这导致了方菁花青（CY-49 至 CY-53）的合成，其在 665–685 nm 范围内表现出强吸收，并表现出针对人类肿瘤细胞系（MCF-7、MCF-7、 NCI-H460、HeLa 和 HepG2）。 这些染料在有光的情况下比在无光的情况下更有效地抑制细胞生长，GI50 值低于 5.0 μM。
除了修饰端基结构可以增强方形酸性染料的光敏性之外，对其方形部分进行结构修饰还可以进一步增强产生活性氧的能力。Santos等人 进行了一项研究，他们设计并合成了一系列方形酸性染料（CY-54 至 CY-57）。其中，所有四元环上含有 N-甲胺基团的染料都比相应的 N,N-二乙胺取代染料表现出更高的1O2量子产率。 这可能是由于在含有二胺的分子中有更强的分子内氢键。 因此，染料结构中较高的刚性会导致光异构化的非辐射衰减效率降低以及ISC效率的固有增加。 此外，不同的正烷基链也会在一定程度上影响1O2产率，具有较长正烷基的染料表现出较大的ΦΔ值。 例如，苯并噻唑衍生物的1O2产率从CY-54c的0.45增加到CY-55c的0.68。前者中较强的分子内氢键的存在抑制了烯键的光异构化，导致苯并烯唑衍生物的结构刚性较大，从而提高了1O2的产率。由此导致的非辐射衰减过程的减少导致了这些系统之间的交叉效率的内在提高。Webster等人通过另一种修改策略降低了ΔES-T，从而促进了ISC过程：用S取代O有效地重叠了强大的π-π*跃迁，并将最低的π-π*跃迁转换为n-π*跃迁；这种修改通过降低激发单重态的能级来降低ΔES-T，从而提高了ISC的效率。
光热花菁染料
PTT是一种光热剂被特定波长的光（通常在近红外光谱中）激发的热疗类型，光热剂的激发状态随后返回基态并产生热量杀死癌细胞，其作用机理的机理图揭示了增强分子的非辐射衰变对于提高光热转换效率（PCE）至关重要。 目前用于促进菁染料非辐射衰变的策略如下：（1）波长扩展，（2）增强共轭，（3）聚集策略，（4）自组装策略，以及（5）分子内运动的调制。
七甲基菁染料
Cy5、Cy5.5和Cy7、Cy7.5在生物组织光学窗口（650-1350nm）具有吸收波长的部分已成为开发性能优异的光热试剂的理想候选者。为此，研究人员采用多种策略增强其光热转换能力，拓展其在PTT中的应用。提高七甲基菁的PCE的一个有效策略是通过降低电子激发能和促进非辐射衰变来延长吸收波长。分子的吸收波长是由电子从最低空分子轨道(LUMO)跃迁到最低空分子轨道(HOMO)决定的，而波长的扩展可以通过减小分子能隙来实现。此外，非辐射衰减率通常随着分子能隙的减小而指数增加，表明延长分子波长可以有效地提高其PCE。赵等人通过增加二组分吲哚盐的共轭结构和刚性多甲基单元CY-60至CY-65的数目，得到了一系列庚烷氰基化合物。比较CY-60，CY-61和CY-62的紫外吸收光谱发现，随着吲哚盐共轭结构的增加，吸收波长逐渐红移。与CY-63相比，CY-65的吸收波长发生了显著的红移(164 nm)，说明在多亚胺中引入共轭化合物可以有效地减小导致吸收波长红移的分子能隙。密度泛函理论计算同样证实了这些结果，特别是表明共轭结构的增加减小了CY-60到CY-65的分子能隙。数据分别为1.946 eV、1.875 eV、1.579 eV、1.559 eV、1.515 eV和1.241 eV。这证实了共轭结构的增加会减小分子的能隙，这更有利于PCE的改善。随后，研究人员测试了CY-65的大波长光热性能，发现其PCE较ICG(20%)大幅提升至83.2%。这些结果表明，通过延长吸收波长来减小分子激发能隙是改善PCE的有效策略。
除了延长吸收波长外，形成聚集体（包括 J-聚集体和 H-聚集体）也是提高 PCE 的有效策略。 当多个分子通过非共价相互作用头尾相连时，可能会形成 J-聚集体，导致吸收和发射光谱红移、吸收和发射带变窄、吸收增强 系数（e），并缩短荧光寿命。 这些特性更有利于提高PCE。 2014年，宋等人 首次使用 J-聚集策略来提高七次甲基花青 (IR825) 的 PCE。 在这项工作中，IR825 形成的 J-聚集体在阳离子聚合物聚烯丙胺盐酸盐 (PAH) 存在下具有红移，并且吸光度显着增强。 将其进一步功能化，并与超小氧化铁纳米粒子（IONPs）和聚乙二醇（PEG）复合，得到用于肿瘤PTT的复合纳米粒子IR825@PAH-IONP-PEG。 随后，刘等人。 还通过一种简单的方法成功制备了 ICG 聚集体，与单独的 ICG 相比，该方法产生了红移吸收峰、更好的光稳定性和增强的 PCE。 Millard 等人还通过共组装阴离子ICG J-聚集体与阳离子四胍铜芳基烃制备了纳米（ICG-J/CX），以提高ICG的PCE和光稳定性。与J聚集体不同，H聚集体表现出平行的面对面堆叠排列，这有利于分子紧密堆积和跳跃偶极矩的特定排列。 因此，这种独特的配置能够实现分子之间有效的非辐射能量转移，同时减少发光。与J聚集体相比，H聚集体的最低能级是禁止的，因此更有可能以非辐射形式发射能量。 因此，研究人员更有可能采用 H 聚集来提高分子的 PCE。例如，Wu等人将平面芘与Cy7染料偶联，通过强π-π堆积诱导组装成CY-66的H-聚集体的形成。与游离的间苯三酚染料相比，CY-66表现出H-聚集体，导致完全猝灭，并最终实现有效的光热转换，PCE值高达22.3%。通过偶氮键将氮芥引入近红外荧光部分七甲基菁中，并通过π-π堆叠增强其氢聚集能力，CY-67可以实现39.3%的PCE。与传统菁染料（Cy-NH2）相比，这一改进是显著的，后者的PCE仅为22.5%。CY-67中氮芥的存在导致了比Cy-NH2在水溶剂中更强的氢聚集，促进了分子能量的非辐射耗散，并在近红外光照射下产生更多的热量。这通过使用DFT方法对CY-67和Cy-NH2进行几何优化和填充模型得到了证实。 为了进一步增强光敏前体药物在肿瘤部位的积累，达到更好的治疗效果，研究人员将CY-67封装在聚合物纳米颗粒中，通过增强通透性和保留效应（EPR）来稳定其H聚集体，增加其在肿瘤内的积累。最终，在808 nm光照射下取得了良好的抗癌治疗效果。
Mu等人通过引入2-二氰亚甲基-3-氰基-4,5,5-三甲基-2,5-二氢呋喃作为受体和吲哚作为供体，设计了不对称 CY-68 作为光热剂 。2-二氰亚甲基-3-氰基-4,5,5-三甲基-2,5-二氢呋喃的部分CY-68 表现出高度的电子离域性，不仅充当经典“D-π-A”分子构型的高电子受体基团，而且还充当驱动 CY-68 组装的多价氢键受体。在水溶液中，CY-68 可以通过自组装自发形成稳定的纳米结构。 这种自组装不仅导致本征荧光减少，而且产生低单斜氧，从而有效地促进PCE的提高。
半花菁染料
荧光的产生涉及分子中电子从单一激发态到基态的运动，而光热的产生涉及分子中电子的非辐射弛豫。然而，平衡辐射和非辐射弛豫这两个相互竞争的光物理过程仍然具有挑战性。扭曲分子内电荷转移(TICT)是一种由单键连接的分子给体和受体组成的扭转激发电子转移过程。与其他有机分子相比，具有TICT性质的分子可能表现出更大的斯托克斯位移和增强的光热性能。半花菁由于其独特的D-A结构、大的斯托克斯位移和生物相容性而被广泛应用于生物医学成像。半花菁在近红外区域具有可调的光学性质，基于分子内电荷转移(ICT)机制作为光热试剂具有巨大的发展潜力。在这一概念的基础上，赵等人提出了一个新的概念。通过引入带正电荷的吡啶盐作为电子受体，三苯胺作为电子供体，草环戊二烯作为共轭π-桥，设计了三个NIR-II半碳菁CY-69到CY-71。增加氧杂环引入的数量会导致吸收波长CY-69到CY-71的逐渐红移，有利于分子能量的非辐射弛豫耗散。密度泛函理论计算表明，HOMO和LUMO之间的能量差分别从CY-69的2.13 eV减小到CY-70的1.81 eV和CY-71的1.67 eV，这表明增强的共轭延长了吸收波长，同时减小了促进非辐射热产生的能隙。随后的测试结果表明，CY-70的量子产率为0.09%，PCE为54.90%，适合于PTT和高分辨率成像。Gu等人还构建了一系列半甲基菁衍生物CY-72至CY-74，并通过在半甲基菁的母体结构中引入三苯胺转子和噻吩基共轭结构来合成它们。噻吩的掺入增强了分子的推拉效应并扩展了共轭结构，导致 CY-74 的发射光谱进一步向 NIR-II 区域移动。 CY-74具有较小的DES-T值和较长的波长，表明1O2生成能力较高，PCE较高。
周等人通过杂化罗丹明和半碳菁衍生物来扩展其共轭结构，合成了一种近红外吸收半花菁(CY-75)。与罗丹明和半碳菁母结构相比，CY-75的吸收波长显著延长，具有较强的宽带吸收峰，峰值位于868 nm，并在950 nm处增加了一个肩峰。然而，当RC被引入牛血清白蛋白纳米粒(CY-75-BSA纳米粒)时，其吸收波长显著增加到868 nm，肩峰位于950 nm，同时保持了较高的PCE(28.7%)。这表明增强共轭能有效地延长吸收波长，从而改善其光子吸收效率。曹等人设计并合成了具有更大平面π-共轭结构的CY-76，这不仅使其在770/915-1200 nm处具有更长的近红外吸收/发射，而且还降低了激发单/三重态的能级，促进了系统间交叉过程，增强了其产生1O2和光热效应的能力。随后，研究人员将CY-76与DSPE-PEG2000组装成均一纳米粒子，有效地提高了CY-76的肿瘤靶向性和光热性能，PCE达到55.1%。在808 nm激光照射下，均一纳米粒子在体内外均表现出良好的抗肿瘤作用。
方酸菁染料
方花菁染料含有供体-受体-供体(D-A-D)序列的π-支架，具有独特的两亲分子平面结构。稳定的苯二酚结构具有很强的平面性和刚性，使其具有方形阵列的近红外吸收和较高的e值。良好的光物理性质和光稳定性使其成为许多光电子和生物医学应用的候选材料。然而，方花菁用作PTT的光热剂时存在一些缺点，如较差的PCE。为了扩大方菁在PTT中的应用，研究人员开发了一系列基于方菁的PTT平台，通过结构修饰和分子轨道能级的调节来提高其PCE。众所周知，方花菁具有很强的荧光发射，根据Jablonski图，这不利于光热转换。通过在方形染料中引入由富含电子的五元环和缺电子的七元环组成的偶极分子单元(愈创木酚)，以减少分子的辐射衰变，构建了方花菁光热剂CY-77和CY-78。为了增强生物相容性和实现体内肿瘤治疗，这两种化合物分别制备为纳米颗粒、CY-77纳米颗粒和CY-78纳米颗粒。结果表明，CY-77和CY-78及其纳米粒子在有机溶剂和水中表现出较强的近红外吸收，而荧光发射可忽略不计；这些特性更有利于高效的光热发电，其PCE值(η)分别高达47.3%和53.2%。
姚等人在CY-79的结构中引入一个强电子吸收基团丙二腈，得到方胺染料CY-80。与CY-79(λex=870 nm，λem=915 nm)相比，CY-80的吸收和发射都发生了显著的红移(λex=930 nm，λem=970 nm)。密度泛函理论(DFT)结果表明，在CY-80分子筛中，HOMO沿其共轭结构有较好的离域，而Lumo则集中在受主单元上。这表明沿共轭结构的有效分子内电荷转移导致了长波长吸收。高的D-A强度和D-A-D模有助于在NIR-I窗口内获得较窄的带隙和长波吸收，这有利于增强PCE。
共平面堆积的H-聚集体可以诱导从高能激发态到低能激发态的快速内部跃迁，导致猝发荧光，这可能会促进热的产生。基于此，Wang等人通过将聚乙二醇链作为亲水锚链连接到CY-80的中心核上，合成了一种具有近红外吸收的两亲性CY-81，被用作一种高效的有机光热剂用于癌症治疗。在水溶液中，CY-81能够自发地自组装成由H-二聚体亚结构组成的均匀纳米球。复合能计算表明，H-二聚体的低频面外振动模式加速了非辐射衰变，导致激发态能量迅速耗散成热。结果表明，在功率密度为0.3W cm-2、波长为808 nm的水溶液激光照射下，得到的H-二聚体具有超高的光子吸收效率(81.2%)。
蔡等人通过利用分子间氢键来增强PCE，这涉及到单个染料分子与水之间的相互作用。这一策略有效地促进了吸收的能量转化为热。与五亚甲基染料CY-82和CY-85相比，方环中心的“-O-”的存在使CY-83与水形成分子间氢键，从而延长了其吸收波长，促进了能量耗散路径的形成。此外，长链苯磺酸基团的引入不仅改善了水溶液的溶解性，而且通过增强荧光进一步增强了PCE。与CY-84(50.5%)、CY-85(49.5%)和CY-82(44.5%)相比，CY-83在水环境中表现出极高的PCE(74.0%)，并且在915 nm激光照射下对带瘤小鼠进行PTT时显示出良好的治疗效果。
多模式联合治疗的菁染料
光动力疗法和光动力疗法
PDT由三种主要元素组成：光、光敏剂和氧气。其作用机制是耗尽细胞内的氧气并产生有毒的单线氧来杀死细胞，这一过程不可避免地加剧了细胞的缺氧。因此，在肿瘤的缺氧微环境中实施PDT往往会导致缺氧增加和低效率的活性氧生成，这阻碍了PDT过程，并导致不良的治疗结果。可以通过联合PTT加强肿瘤治疗来克服这个问题。PTT可诱导局部体温升高，促进血流，促进光敏剂进入肿瘤细胞，同时缓解肿瘤组织缺氧，提高治疗效果。此外，PTT不依赖氧气，补充了PDT对氧产生活性氧物种的依赖，并通过协同机制进一步增强了治疗效果。上面提到的开发组合光疗药物的主要途径是将单独的PTT和PDT药物集成到单个纳米载体中。然而，这一策略通常面临两个挑战：(1)复杂的组装和制备过程，(2)难以匹配用于PTT和PDT的药物的吸收。因此，开发一种能够同时实现光动力和光热协同作用的单一近红外光疗系统已成为当前的研究热点。众所周知，ICG是FDA批准的临床使用的近红外染料。它不仅可以用于近红外荧光和光声成像，还可以将吸收的光能分别转化为PDT和PTT的活性氧物种和局域热。因此，ICG及其衍生物经常被用作构建PDT/PTT组合系统的单一光疗试剂的优秀候选者。结合PDT和PTT的早期设计策略通常包括将单独的光敏剂和光热试剂集成到单个纳米载体中。在两个不同波长的激光或单一波长的激光的照射下，分别发生光动力学和光热效应，导致产生活性氧物种和热。然而，这些策略经常面临挑战，如复杂的组装和制备过程，以及难以匹配用于PTT和PDT药物的吸收波长。因此，目前，使用单一光源来激活能够同时进行PDT和PTT的单一光疗试剂(PR)具有重大的研究兴趣。例如，钱等人利用ICG作为唯一的光疗试剂，得到了ICGMM3，它在近红外的照射下能将光能转化为热并产生活性氧物种。这使得在近红外激光照射下进行PTT和PDT联合治疗成为可能。刘等人以ICG为唯一光疗试剂，成功制备了一种新型的以透明质酸为外层的包载ICG的聚多巴胺纳米粒(IIPH)。体内外研究表明，通过PTT-PDT联合治疗，IIPH可以显著抑制肿瘤生长。Thankachan等人还开发了使用ICG作为单一光疗试剂的PDT/PTT联合平台(II RT-USCOF-HA)。该系统既可以产生1O2的肿瘤细胞，也可以进行热消融肿瘤细胞，进一步证明了它作为PDT/PTT联合治疗平台的有效性。
为了提高PDT/PTT联合治疗的疗效，Prince等人提出了一种新的治疗方法。将ICG和近红外光吸收GNR封装到微球体内，创建了一种名为ICG-GNR@Nio的新型光疗剂。该系统将金纳米棒的光热特性与吲哚青绿的光热和光动力学特性结合在一起，以提高治疗效果。ICG-GNR@NiO在1064 nm激光照射下表现出良好的储存稳定性、光稳定性、高温升高性和产生活性氧的能力。叶等人开发了一种多功能系统，利用近红外激光照射触发的上转换荧光，然后使用相同的激光进行有效的PDT辅助PTT。首先，他们通过热分解合成上转换纳米粒子，并引入聚多巴胺(PDA)，通过配体交换技术改善其生物相容性和水分散性。然后将ICG分子静电连接到UCNP-多巴胺(UCNP@PDAS)复合体表面，以增强PDT和PTT。随后，在UCNP@PDA-ICG的表面加入聚乙二醇酯，得到最终的UPIPF。所制备的UPIPF具有良好的水分散性、肿瘤靶向性、显著的UCL成像能力和高效的光热性能，通过近红外触发的PDT/PTT有效地抑制了HepG2癌细胞。朱等人首次制备了含有 Cu-Hemin 和 ICG 的可注射琼脂糖原位形成近红外响应水凝胶（CIH）。当CIH系统通过局部注射定位到肿瘤组织时，水凝胶中的ICG有效地将808 nm激光发射的光能转化为热能，加热并软化水凝胶基质并释放Cu-Hemin。 Cu-Hemin 可以下调肿瘤中过度表达的谷胱甘肽 (GSH)，从而减弱活性氧中和作用并放大 ICG 介导的 PDT，进一步增强其治疗效果。 体内实验证实，基于ICG的PDT/PTT结合Cu-Hemin介导的谷胱甘肽消耗可以安全有效地消除肿瘤组织。 庞等人设计并制备了富含钙的碳纳米粒子（Ca-CNPs），它可以有效地消耗 GSH 并从肿瘤中释放钙离子，从而增强 PDT 疗效，同时由于钙超载效应而诱导线粒体功能障碍。 随后，通过静电相互作用、氢键、p-p 堆积相互作用和负载 ICG 来获得 Ca-CNPs@ICG。微孔结构。与纯 ICG 相比，所得的 Ca-CNPs@ICG 显着提高了 ICG 的光稳定性，同时保持其产生1O2 和进行光热转换的能力（45.1% vs. 39.5%）。 此外，Ca-CNPs@ ICG 消耗 GSH，从而提高1O2利用率并增强PDT疗效。体外和体内实验表明，Ca-CNPs@ICG可用于协同钙超载诱导的PTT与近红外荧光成像引导的GSH消耗增强PDT相结合。如果光疗试剂保持“开启”状态，即使在健康细胞中，一旦暴露在光下，它也会产生活性氧或热量，对健康组织造成损害，并导致不必要的副作用。 活化光疗试剂的开发可以通过选择性释放光热剂来有效解决这个问题，这些光热剂以活性氧和热量的产生为目标，以最大限度地减少光毒性副作用。例如，最近，Wei等人。设计了一种基于 CY-86 的近红外荧光双锁可激活光热剂（CY-88），用于体内成像和 PDT-PTT 癌症治疗的自动调节。CY-88包含双锁半碳花青 (DHCy) 分子，该分子由两个酶促反应部分和聚乙二醇 (PEG) 链组成，以增强生物相容性。经历两种酶促裂解途径的肿瘤可能会发生结构变化。在肿瘤周围，CY-88 的 g-谷氨酰转移酶 (GGT) 响应部分可被酰胺部分丰富的 GGT 裂解，产生非荧光 PDT 活性分子 CY-87。随后，在硝基还原酶 (NTR) 大量表达的高度缺氧肿瘤的核心中，CY-87 的 NTR 响应部分可以通过 1,6-自消除将硝酰基还原为胺，产生非荧光PTT活性 CY-86，但不产生 PDT活性分子。这种自动调节的 PDT-PTT 光热剂通过在肿瘤周围产生细胞毒性1O2 并在单一激光源的光照射下在肿瘤核心进行热疗来实现完整的肿瘤消融。
PDT和化疗
化疗长期以来一直是临床实践中癌症治疗的基石。反复给予大剂量化疗通常用于抑制侵袭性肿瘤，但这种方法会导致严重的副作用，甚至引发多药耐药性。另一方面，肿瘤的多样性、复杂性、异质性和耐药性对单一治疗模式有效满足临床需求提出了挑战。克服化疗药物局限性的一种方法是将常规化疗与PDT相结合。在化疗中引入PDT可以实现以下目标：（1）提高癌细胞的化学敏感性，（2）显著降低药物剂量，从而最大限度地减少毒副作用，以及（3）当与PDT结合时，通过多种抗癌机制增强肿瘤细胞的凋亡和坏死，这有助于克服肿瘤的多药耐药性。 在过去的几十年里，菁染料已经成为PDT最有前途的光敏剂之一，并已被用于构建包括化疗/PDT在内的联合治疗平台。例如，Zhang等人通过点击耦合合成了厄洛替尼（ER）修饰的壳聚糖（ECs），并开发了ECs/ICG自组装纳米颗粒，用于针对非小细胞肺癌的靶向化学光动力联合治疗。体外释放实验证明了ECs/ICG自组装纳米颗粒在酸性条件下缓慢释放ER和ICG。在近红外激光照射下，ECs/ICG自组装纳米颗粒能够产生更多用于PDT目的的活性氧。细胞毒性和细胞凋亡研究证实了GECs在抑制细胞生长和诱导细胞凋亡方面具有协同的分子靶向治疗作用和光动力治疗作用。GECs用于治疗非小细胞肺癌，联合靶向化疗光动力疗法治疗非小细胞肺癌。侯等人成功开发了BSA辅助的多功能CDDP/ICG/HHA-配体纳米药物，用于光动力/化疗联合治疗肝细胞癌。该纳米药物具有超高的载药率和对谷胱甘肽/近红外光的双重响应药物释放行为。体外实验表明，在808 nm激光照射下，纳米药物有效地内化到细胞内，产生过量的细胞内活性氧，并诱导线粒体介导的细胞凋亡，从而有效地杀伤癌细胞。体内实验结果证实了HBCI的有效肿瘤蓄积和生物安全性。此外，纳米药物的抑瘤效率明显高于单用顺铂和单用光动力疗法，说明光动力疗法与化疗药物联合应用抑制肿瘤生长具有很强的协同效应。Chaudhuri等人还开发了光响应荧光有机纳米缀合物CY-90，通过PDT和化疗的协同组合有效治疗癌症。单组分系统与方酸和香豆素-氯苯甲酸偶联剂偶联。在可见光下，制备的CY-90纳米缀合物在释放氯苯的同时产生1O2。有趣的是，光解过程中形成的光产物同样产生1O2。细胞毒性实验表明，与CY-91纳米缀合物相比，由于释放的抗癌药物氯苯和PDT的协同作用，CY-90纳米缀合物具有增强的抗癌活性。
活性前体药物的开发是增强肿瘤靶向性、提高治疗精度的有效途径。基于这一概念，熊等人提出了一个新的概念，以CY-93为基础，开发了一种用于肿瘤化疗-光动力疗法的活性氧基触发治疗前药CY-92。有趣的是，当暴露于肿瘤中特有的活性氧时，CY-92 通过释放 CY-93 和吲哚美辛来选择性靶向肿瘤。 这导致产生高水平的光毒性1O2，杀死大多数非 CSC（癌症干细胞），有效响应 PDT 治疗，同时还通过IMC给药抑制 CSC生长。因此，这会成倍增加这种方法所实现的有效性或“治疗指数”。体内实验表明，将 CY-92 与光相结合，通过同时采用化疗和PDT来对抗肿瘤内的CSC，可以实现最佳的肿瘤治疗。我们的团队还开发了一种策略，以半碳菁衍生物为基础，通过光动力疗法提高分子化疗前体药物的释放效率。我们通过低氧偶氮键将化疗药物与近红外光敏剂CY-95连接起来，合成了分子前药CY-94。实验结果表明，它在缺氧肿瘤中选择性激活，同时释放化疗药物和CY-95。利用荧光和光声双模成像技术成功地实时监测了药物的释放过程。此外，在光照条件下，CY-94的活性可以进一步增强，导致化疗药物和光敏剂的释放增加。此外，CY-94还可以靶向线粒体，并通过破坏线粒体来诱导细胞死亡。体内实验表明，PDT辅助药物释放策略对肿瘤生长有更有效的抑制作用。
PTT和化疗
迄今为止，大多数常用的化疗药物，如阿霉素、蒽环类药物、紫杉醇等并不特异性针对癌细胞，其在肿瘤治疗过程中的非特异性分布会对正常组织造成不可逆的损伤，从而产生不良副作用。此外，长期使用化疗药物还可能导致多药耐药。大量研究报道，PTT可以增加细胞对药物的摄取，克服耐药性，减少副作用，提高化疗药物的抗癌疗效。因此，PTT与化疗联合治疗肿瘤具有以下优点：(1) PTT诱导热疗可以增强细胞膜的通透性，促进肿瘤对化疗药物的摄取，增加肿瘤对化疗的敏感性；(2)能有效减少化疗药物的用量；(3)可以弥补单一治疗方式的局限性；(4)化疗可以弥补PTT的固有缺陷，如激光穿透组织深度有限，无法深入肿瘤，或者对转移性肿瘤治疗效果差，容易复发。例如，刘等人设计了一种新型生物相容性纳米颗粒治疗剂（FA-PEG-PLGA-Ptx@ICG-Pfh NPs），负载有紫杉醇（Ptx）和ICG。 在激光照射下，FA-PEGPLGA-Ptx@ICG-Pfh NPs可以实现有效的PTT，同时在叶酸受体高表达区域实现Ptx的显着释放，确保肿瘤区域的浓度更高，从而通过化疗/PTT联合治疗实现协同抗肿瘤作用。研究人员使用 CCK8 测定和MDA-MB231激素小鼠模型评估了它们的体外和体内抗癌治疗效果。体外和体内实验结果表明，FA-PEG-PLGA-Ptx@ICG-Pfh NPs表现出优异的抗癌作用。马等人使用包裹有ICG的牛血清白蛋白（BSA）并负载化疗药物阿霉素（DOX）构建了基于 ICG 的治疗纳米平台（BSA@ICG-DOX NPs）。通过建立裸鼠皮下移植模型来评估BSA@ICG-DOX NPs的治疗效果，证明其能够在808 nm激光照射下对宫颈肿瘤实现有效的化疗/PTT协同治疗，产生显著的抗癌效果。为了促进药物在肿瘤部位的靶向和富集并提高治疗效果，Chen等人通过使用尺寸可变的明胶纳米颗粒 (GNP) 封装ICG和DOX，设计了具有双重光热/基质金属蛋白酶2 (MMP-2) 响应、肿瘤靶向和尺寸可变功能的纳米颗粒 GNP-DOX/ICG。该设计旨在增强抗肿瘤功效并实现 “按需”释放药物。GNP-DOX/ICG 具有微环境响应性肿瘤靶向和尺寸可变能力，可增强抗肿瘤功效并实现药物的“按需”释放。在808 nm激光照射下，GNP-DOX/ICG具有光热响应性，尺寸从71.58±4.28nm扩大到160.80±9.51nm，这有利于颗粒在肿瘤部位的保留和负载治疗药物的释放。此外，由于肿瘤中过度表达的 MMP-2 的降解，GNP-DOX/ICG 显示粒径减小至 33.24±4.11 nm，同时药物释放得到改善。GNP-DOX/ICG在近红外激光照射下表现出良好的光热效应，显着增强4T1细胞对DOX和ICG的摄取。在随后的肿瘤模型治疗实验中，证实GNP-DOX/ICG可以通过PTT与化疗联合发挥增强的协同治疗作用，有效抑制4T1肿瘤的生长。
于等人还通过构建肿瘤靶向、双重刺激反应平台 (PSC/ICG@+DOX) 促进药物在肿瘤部位的积累和释放。由于碳酸钙和二硫键共聚物的存在，PSC/ICG@+DOX 纳米颗粒对pH和还原敏感，在微酸性溶液和还原环境中降解，从而增加药物释放。在近红外激光照射下，PSC/ICG@+DOX 在体外表现出有效的光热效应，并增强了4T1细胞的细胞摄取和细胞毒性。高等人设计并制备了一种具有协同化疗、PTT和磁靶向的药物递送系统 (ICGPTL-Lips@MNPs)。该系统由小白菊内酯 (PTL)、ICG、脂质体 (Lips) 和用于磁靶向的 Fe3O4 纳米粒子 (MNPs) 组成。基于MNPs的磁靶向作用，药物在磁场的影响下可以在肿瘤部位快速聚集，增强化疗-PTT。 同时，ICG将近红外光转化为热量来杀死肿瘤细胞并促进PTL释放。 通过化疗、光热疗法和靶向治疗的协同作用，在提高抗肿瘤疗效的同时，更有效地杀死肿瘤细胞。卢等人通过将小鼠血清白蛋白 (MSA) 与 koammas 亮蓝 (G250) 混合，然后将其与花青 5.5 (Cy5.5) 偶联，制备了 Cy5.5-MSA-G250 NP。Cy5.5-MSA-G250 NP 除了表现出良好的体内和体外光热特性外，还表现出癌症特异性化疗作用。 与临床使用的抗癌药物相比，纳米粒子对癌细胞表现出更强的细胞毒作用，而对正常细胞的毒性则可以忽略不计。 此外，体内实验也证明Cy5.5-MSA-G250 NPs可以有效去除残留肿瘤细胞并预防肿瘤转移。由Tian 等人设计和合成的 H+/粘度响应性不对称花青 (NSCyanine) 染料CY-99至CY-101平台对pH/粘度高度敏感，可以通过“双钥匙和锁定”策略激活。与传统的“永远开启”的七甲基花青相比，这些 NSCyanine 染料可以通过“双键锁定”策略敏感地激活，表现出“关闭-开启”的 NIR-II 荧光、更大的斯托克斯位移、更高的化学稳定性和光稳定性以及更好的光热性能。 根据 CY-99 的 H+/粘度双刺激反应特性，观察肝脏和肠道的变化。值得注意的是，通过将水溶性聚乙二醇和可降解的喜树碱药物掺入CY-99中，治疗染料CY-102能够成功靶向并照亮皮下4T1乳腺癌肿瘤，肿瘤与肝脏的对比度为19.5/1。通过靶向结合PTT和化疗实现肝外疾病的高对比度光疗。这种不对称策略将进一步拓宽NIR-II鬼笔环肽染料的设计和应用。
其他联合治疗
除了上述更常见的联合治疗方式外，越来越多的多模式联合治疗平台正在开发中。这些疗法包括光疗和免疫疗法的组合，以及光疗和放射治疗的组合。例如，张等人。通过开发名为I-HSA-ICG的多模式成像和治疗集成纳米颗粒，解决了传统单一PTT有效抑制肿瘤转移和复发的挑战他们通过将I-HSA与ICG非共价结合用于诊断和治疗目的实现了这一目标。I-HSA-ICG纳米颗粒的使用导致肿瘤细胞内滞留时间延长，使得在PTT期间和之后通过放射治疗持续诱导细胞损伤，从而进一步提高肿瘤消融率。放射性核素联合PTT治疗难治性甲状腺癌取得了较好的疗效。药物剂量过大也会导致毒副作用和影响治疗效果。为了减少药物用量，达到更好的治疗效果，已经开发了结合多种治疗方式的多模式联合治疗策略。构建了一个肿瘤微环境响应型超分子纳米平台(CyCA@POPD)，该平台利用柱状芳烃两亲性聚合物POPD、光疗剂(Cy7-CN)、呼吸药物阿托瓦酮(ATO)和化疗药物吡啶喜树碱(CPT-Py)之间的主客体相互作用构建了肿瘤微环境响应型超分子纳米平台。230该平台使呼吸抑制增强型PDT、PTT和化疗相结合。主客体相互作用对p-p堆积的抑制显著改善了丙氨酸的光化学和光物理性质。在肿瘤部位酸性微环境的触发下，超分子纳米平台解离并释放CPT-Py和ATO。这抑制了线粒体相关的氧化磷酸化(OXPHOS)，同时通过增加氧利用促进了PDT的增强。体外和体内研究证实，通过ATO的合理组合，PDT和PTT的疗效得到了增强，克服了单一光疗的局限性。这种协同作用的方法不仅使化疗药物变得敏感，而且还实现了更高水平的肿瘤抑制。Li等人。建立了名为CE7Q/CQ/S的壳聚糖纳米复合体，将分子靶向药物erlotinib(Er)、Survivin shRNA表达载体(SV)和光热剂七甲基菁染料(Cy7)整合在一个平台上，用于靶向治疗Survivin蛋白表达高于正常范围的肿瘤。通过将化疗/基因/光热疗法整合到一个治疗性纳米平台，CE7Q/CQ/S可以显著抑制携带表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌。Hanet al.构建多功能ICG-MSN-Fe-Cd纳米粒子，用于体外协同化疗/光热/光动力学治疗。ICG在近红外光照射下产生的高热不仅直接杀死PTT的癌细胞，还会解离覆盖在帽上的b-CD，从而暴露出内部的二茂铁。暴露的二茂铁可以通过二茂铁介导的肿瘤组织中的Fenton反应，催化细胞内过氧化氢生成剧毒的-OH，有效地杀死癌细胞，实现CDT。此外，ICG产生的1O2可以进一步协同杀灭癌细胞进行PDT。体外实验结果表明，CDT/PTT/PDT协同作用对HeLa细胞有明显的抑制率。协同CDT/PTT/PDT的细胞杀伤率可达93%，远高于单一CDT的22%和双PTT/PDT的49%。Yu et al.在CY-107共轭主链上引入分子内旋转体TPA，以同时增强其活性氧物种的产生、光热转化和光稳定性。实验结果和理论计算表明，CY-108不仅产生O2，而且具有高达45.6%的PcE。在分子内运动受限的较低温度下，活性氧物种的生成占主导地位，而光热效应较差；而在较高温度下，分子内运动得到促进，活性氧物种的生成显著减少。这种调制的PDT/PTT组合疗法最大限度地增加了光疗过程中的活性氧物种和热量的产生。更重要的是，这种光疗过程有效地诱导了ICD相关分子模式的产生和随后的释放，这些模式激活了抗肿瘤免疫，从而产生了优越的光免疫治疗。
结论
本文综述了近年来以菁染料及其衍生物为基础开发的各种光敏剂和光热剂。根据目前的研究进展，有效的肿瘤清除需要一种由菁染料开发的光热剂来实现以下几点：(1)提高活性氧物种的生成和光热转化性能，(2)良好的热稳定性和耐光漂白，(3)良好的生物相容性，(4)有效的肿瘤靶向，(5)无或最小的暗毒性。此外，如果光疗试剂用于临床诊断和治疗，它需要在近红外区域表现出强吸收，才能进行深度治疗。然而，目前发展的菁染料类光疗试剂存在着光敏性和光热性能差、水溶性低、易发生光漂白、不稳定、肿瘤靶向性不足等缺点。虽然与纳米材料结合可以改善一些问题，但它们在体内不易代谢，可能有潜在的长期毒性。因此，开发性能优良的基于菁染料的小分子染料仍然是当前研究的重中之重。为了提高花菁光疗剂的性能，可以采用几种策略：(1)调节分子吸收波长，(2)扩大共轭，(3)调节分子相互作用，(4)引入不同的电子给体/受体基团来调节分子能级，(5)形成聚集体，(6)调节分子运动。此外，由于肿瘤病理环境的复杂性和异质性，单一的治疗方法难以达到满意的治疗效果。在此前提下，通过多种治疗药物的结构修饰和融合，构建小分子多模式诊断试剂，实现有效的肿瘤清除。虽然菁染料在多功能光疗试剂的开发及其应用等研究领域已经得到了广泛的发展，但它们的肿瘤靶向性和生物相容性大多依赖于纳米修饰来提高。因此，仍然有必要开发一种有效的策略来修饰它们的结构修饰，以进一步提高它们在肿瘤治疗中的性能。此外，光免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，也是当前治疗领域的研究热点。然而，基于菁染料的光免疫治疗试剂还很少。因此，设计能够通过引入免疫刺激剂(例如CpG寡核苷酸)或抗原提呈细胞激活剂(例如树突状细胞DC)来激活肿瘤微环境中的免疫细胞的分子结构是重要的。此外，设计新的多功能光免疫治疗试剂，利用PDT诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)过程，促进肿瘤相关抗原和炎性细胞因子的释放，激活机体的抗肿瘤免疫反应，是发展基于菁染料的光治疗试剂的方向。因此，未来的研究应该集中在改进现有的基于菁染料开发的诊断试剂，并开发更有效的诊断试剂，最终将更好地服务于肿瘤治疗。
参考文献
Design strategies and applications of cyanine dyes in phototherapy.Jie Yuan,Hanxue Yang,Wenhui Huang,Shilong Liu,Hua Zhang,Xiaobing Zhang and Xiaojun Peng.Chem.Soc.Rev. 2025,54,341， https://doi.org/10.1039/D3CS00585B
