内容提要
光动力疗法(PDT)是一种很有前途的癌症治疗方法，但由于其对氧气和高功率密度光激发的依赖，存在局限性。在这里，我们报道了基于聚合物的有机光敏剂(PS)通过合理的PS骨架设计和精确的侧链工程，在无氧条件下使用超低功率808 nm光激发产生•O2-和•OH，用于肿瘤特异性光动力消融。所设计的有机PS骨架可以在无氧条件下产生电子-空穴对，在808 nm光激发下将H2O敏化为•O2-和•OH，实现无氧光激发和不依赖氧的•O2-和•OH生成。此外，与常用的烷基侧链相比，乙二醇低聚物作为PS侧链减轻了电子-空穴复合，并在疏水性PS骨架产生的电子-空穴对周围提供了更多的H2O分子，这可以产生4倍强的•O2-和•OH，从而允许超低功率光激发产生高PDT效应。最后，在15mw cm-2的超低功率808 nm照射下，进一步证明了在雌性小鼠中开发可激活的PSs用于肿瘤特异性光动力治疗的可行性。该研究不仅为PDT机制提供了进一步的见解，而且为利用超低功率近红外光激发开发用于肿瘤特异性PDT的不依赖氧的有机PS提供了一般设计指南。
实验结果与讨论
PSs设计制备和表征
一般来说，氧化还原反应是由热力学和动力学因素控制的。热力学因素决定反应发生的可能性，动力学因素决定反应的效率。我们所提出的NIR激发有机ps的设计面临三个挑战:(1)nir激发有机ps相对于NHE (H2O+4h+→O2 +4h+)的氧化电位大于0.81 V，还原电位小于- 0。33 V vs. NHE (O2+ e−→•O2−)或0.31 V vs. NHE (O2 + 3H+ + 3e-→•OH + H2O)满足光敏反应发生的热力学条件。与设计低还原电位的ps相比，实现高氧化电位(> +0.81 V)的ps将H2O氧化成O2更加困难。迄今为止，人们在将H2O氧化成O2方面做了很大的努力。然而，现有的材料几乎是基于无机或金属基半导体，如氮化碳、二氧化钛和Bi/BiOx，面临着复杂成分和潜在的长期生物毒性的挑战。相比之下，有机材料由于其相对较好的生物相容性而被首选。尽管研究人员一直致力于开发将H2O氧化成O2的有机半导体，但几乎所有的有机半导体都是基于UV-Vis (300-650 nm)和高功率密度光激发技术，这并不适合在生物条件下使用。因此，有机材料在超低功率密度的近红外(NIR, 700-900 nm)深组织穿透激发下，在体内将H2O氧化为O2，目前尚未实现。(2)第二个挑战是如何减少快速的电子-空穴复合，以产生足够的电子和空穴来参与H2O氧化还原反应，这对于高产量的•O2−或•OH至关重要。通常的策略是通过引入重金属原子或特殊的有机基团来设计PS共轭骨架，以促进系统间的交叉过程，从而增加PSs62激发态电子的寿命。然而，PS共轭骨架修饰是复杂的，经常改变有机半导体的光物理性质。另一种流行的方法是使用诸如谷胱甘肽和NADH之类的物质来清除空穴，以减少电子-空穴对的准时重组。然而，这些可耗尽的和局部分布在细胞中的底物可能不足以接近PSs，以有效地发生光敏反应。(3)传统策略通常使用烷基作为PSs共轭骨架的侧链。由于PS共轭骨架和烷基侧链的强疏水性，大多数物质，如H2O、GSH和NADPH，很难扩散到PS纳米颗粒中。因此，依赖于pdt的光敏反应将主要发生在含有H2O的纳米颗粒表面，这就需要电子-空穴对成功迁移到PS纳米颗粒表面才能参与光敏反应。然而，在聚合物薄膜中，电子-空穴对的迁移长度通常小于20nm。因此，许多电子-空穴对不参与pdt相关的光敏反应，导致减少•O2−或•OH的产生。因此，确保PS纳米粒子中电子-空穴对周围有足够的H2O分子是高效生成•O2−或•OH的第三个挑战。
根据前沿分子轨道理论，将低HOMO的电子给体和受体偶联是获得具有高氧化电位的NIR可激发PSs的最有效策略。从现有的电子给体和受体中，我们选择萘二亚胺为电子受体，二噻吩为电子给体，得到了具有高氧化电位和低还原电位的聚合物PS骨架。满足热力学条件。此外，萘二亚胺具有高平面结构和大共轭性，有利于长波近红外吸收，实现808 nm深组织穿透激发。为了抑制快速电子空穴重组以高效生成•O2−和•OH，我们使用乙二醇侧链来取代广泛使用的烷基链。与烷基链相比，乙二醇链的C-O偶极子的存在增加了相对介电常数，这可以减少光生电子与空穴之间的库仑吸引力，从而减少它们的复合并延长它们的寿命。更重要的是，它不会显著影响它们的光学特性，如吸收光谱。此外，PS骨架的亲水乙二醇侧链可以将更多的水分子带入PS纳米颗粒内部产生自由基。总之，这些效应优化了动态因素，提高了H2O和电子空穴对之间的反应效率，即使在超低功率密度光激发下也能产生有效的PDT。
为了证明我们的设计理念，我们分别以噻吩或3,3′-二甲氧基-2,2′-双噻吩为电子供体和以烷基或乙二醇侧链为电子受体的萘二亚胺为Stille偶联合成了三种半导体聚合物ps (NTOalk, NTalk和NTgly)。在聚苯乙烯-共马来酸酐两亲共聚物(PSMA，平均MW ~1700)的存在下，利用这三种半导体聚合物PS通过纳米沉淀制备PS纳米粒子(NPs，即NTOalk NPs, NTalk NPs和NTgly NPs)。PS NPs表面的PSMA羧基使其具有良好的生物相容性和结构稳定性。动态光散射(DLS)显示，NTOalk、NTalk和NTgly的NPs尺寸分别为37 nm、38 nm和33 nm，透射电子显微镜(TEM)图像显示其球形形貌。同时，三种PS NPs在含10% FBS的PBS缓冲液(pH 7.4)中37℃保存48 h时也表现出良好的结构稳定性。NTOalk、NTalk和NTgly在二氯甲烷中的吸收光谱在500 ~ 900 nm范围内具有较宽的吸收波段，最大吸收波段分别为780、660和595 nm。相比之下，与二氯甲烷中的对应聚合物相比，NTOalk NPs、NTalk NPs和NTgly NPs在水中的吸收最大值表现出显著的红移。NTOalk NPs、NTalk NPs和NTgly NPs也表现出500 ~ 900 nm的宽吸收带，吸收峰分别在820、710和745 nm处。NTOalk NPs、NTalk NPs和NTgly NPs在808 nm处的质量吸收系数分别为34.8、12.2和14.9 cm-1 mg-1 mL。PS NPs还表现出广泛的NIR-II发射，这应该有利于NIR-II荧光成像引导的PDT。
•O2−和•OH生成机理及优化
PS NPs的光稳定性首先在808 nm激发下进行评估，高功率密度为330 mW cm-2，持续12分钟。未见明显的光漂白。接下来，使用•O2−荧光探针(dihydrorhodamine123, DHR 123)和•OH荧光探针(4-羟基苯基荧光素，HPF)在正常和缺氧条件下，在15mw cm-2808 nm激光照射5分钟下，评估三种PS NPs在体外产生•O2−和•OH的能力。DHR 123能与•O2−反应产生绿色荧光，荧光峰在525 nm处。在490 nm激发下，HPF能与•OH反应生成荧光素，最大发射波长为515 nm。DHR 123和HPF在808 nm处均无吸收;因此，它们的荧光在正常和缺氧条件下(缺氧条件下在O2 <0.01 ppm的手套箱中建立)不增加。同时，未经808 nm激光照射的纯NTOalk NPs、NTalk NPs和NTgly NPs在正常和缺氧条件下也没有引起DHR 123和HPF荧光的增加。相比之下，在正常氧条件下，DHR 123/HPF对NTOalk NPs、NTalk NPs和NTgly NPs的荧光强度分别提高了2.56/1.46倍、22.6/21.8倍和38/36.33倍;在808 nm激光照射5 min的低氧条件下，DHR 123/HPF对NTOalk NPs、NTalk NPs和NTgly NPs的荧光强度分别提高了1.38/1.15倍、18.66/18.3倍和34.67/34.33倍。在正常和缺氧条件下，NTgly NPs在三种ps中都表现出最强的产生•O2−和•OH的能力。与众所周知的i型PS亚甲基蓝(MB)相比，NTalk NPs和NTgly NPs也表现出更好的生成•O2−和•OH的能力。在缺氧条件下，DHR 123和HPF对NTgly NPs的F/F0比MB高51.8倍。然而，与正常氧条件相比，NTOalk NPs在缺氧条件下产生的•O2−和•OH明显减少，这表明NTOalk NPs属于外部依赖于O2的i型PS。在正常和缺氧条件下，NTalk NPs和NTgly NPs产生•O2−和•OH几乎没有差异，表明NTalk NPs和NTgly NPs是不依赖于O2的PS。电子自旋共振(ESR)分析进一步支持了在808 nm激光照射下，5,5-二甲基-1-吡咯啉- n -氧化物(DMPO)作为•O2−和•OH俘获剂的结论。在正常和缺氧条件下，NTgly NPs的ESR谱显示出典型的•O2−(红色星)和•OH(蓝色星)的共振信号。相比之下，在正常和缺氧条件下，单独的NTgly NPs或808 nm激光照射均未观察到•O2−和•OH的信号。此外，即使在没有O2的情况下，NTgly NPs也能产生高水平的ROS，这与上述结果一致。
我们进一步验证了乙二醇侧链可以通过增加介电常数来抑制电子-空穴的快速复合，并将更多的水分子带入PS纳米颗粒内部，以确保电子-空穴对周围有足够的水分子，从而优化动力学因素。我们首先测量了NTalk和NTgly聚合物在干膜中的介电常数。结果表明，与基于烷基侧链的NTalk相比，乙二醇链增加了NTgly的介电常数(9.6)。相对介电常数的增加可归因于乙二醇侧链上C-O偶极子的存在，这降低了光生电子和空穴之间的库伦吸引力，从而减轻了它们的复合并延长了它们的寿命。接下来，测量相同浓度下NTalk NPs和NTgly NPs的荧光光谱。NTgly NPs的荧光性低于NTalk NPs，表明乙二醇侧链强烈地减少了辐射激子的重组。此外，我们还通过监测光电流密度，研究了NTalk和NTgly在薄膜中的光生电子空穴对。正如预期的那样，NTgly的光电流密度(2.7 μA cm-2)远高于NTalk的(0.75 μA cm-2)，表明NTgly产生了更多的光生电子-空穴对。介电常数、荧光和光电流结果表明，乙二醇侧链可以抑制电子-空穴复合，这为更多的电子-空穴对参与与H2O的氧化还原反应提供了更大的机会。这一结果也与•O2−和•OH生成能力相一致。接下来，我们测量了NTalk和NTgly的水接触角。NTgly的水接触角(70.7°)小于NTalk的水接触角(108.2°)，说明乙二醇链显著增强了NTgly聚合物在水中的润湿性，有利于H2O分子进入PS NPs。此外，对NTalk和NTgly薄膜的石英晶体微天平测量显示，NTgly在水中浸泡后的质量增加了120%，是NTalk薄膜的6倍，这表明亲水的乙二醇低聚物作为侧链可以使更多的H2O分子靠近疏水的PS骨架，并与生成的电子-空穴对相互作用。这些效应与NTgly NPs比NTalk NPs更有效地生成•O2−和•OH相一致。这些研究表明，乙二醇侧链可以优化动态因素，促进•O2−和•OH的生成，有助于超低功率光激发。提出了一种可能的机制，包括三个过程:(1)在808 nm激光照射下，ps产生电子-空穴对;(2)光生空穴(高氧化电位vs NHE > 0.81 V)将H2O氧化为O2和H+;(3)一部分O2被光电子还原成•O2−。同时，另一部分O2和H+也被光电子迅速还原成•OH。PS骨架设计满足热力学和低带隙条件，以实现近红外激发和不依赖于O2的•O2−和•OH生成。PS侧链工程优化动态因素，提高•O2−和•OH生产效率，获得超低功率密度光激发。与传统i型机制下ps与水中溶解O2的低碰撞概率相比，空穴产生的O2可以被光电子立即还原，从而促进了•O2−和•OH的生成。此外，该过程中产生的H+还能促进O2转化为毒性最大的•OH (O2 + 2H+ + 2e−→2•OH)，有助于改善治疗效果。在传统的i型机理中，•O2−/•OH的氧元素来源于水中溶解的O2，而•OH的氢可能来源于H2O或其他分子。因此，传统的i型PSs仍然需要肿瘤内源性O2。据我们所知，这是在超低功率密度808 nm激发下生成不依赖于O2的纯有机ps生成•O2−和•OH的清晰而详细的演示。
肿瘤特异性PSs
我们提出的不依赖于O2的PSs的研究仍处于起步阶段，目前报道的PSs缺乏肿瘤特异性。因此，可以被肿瘤相关生物标志物(即异常氧化还原水平、酶、pH值)激活的可激活PSs对于特异性杀伤肿瘤细胞非常有吸引力。最近的报道表明，大多数癌细胞表现出过氧化氢(H2O2)水平的增加，这可以用于开发H2O2活化的PDT策略。基于上述机理分析，我们开发了一种H2O2可激活的、肿瘤内源性的不依赖于O2的PDT NP (BOH NP)，可在808 nm激光照射下，在15 mW cm-1下可控地释放•O2−和•OH。BOH聚合物分为两步合成。我们首先使用具有N,N-二甲基丙烷-1-胺(35%)侧链和乙二醇低聚物(65%)侧链的萘二亚胺单体与双噻吩单体(100%)聚合。聚合物的Mn和PDI分别为6.8 kDa和2.05。然后用(4-(溴乙基)苯基)硼酸与上述聚合物的N,N-二甲基丙烷-1-胺侧链反应生成两亲性BOH聚合物。BOH聚合物在水中自组装成BOH NPs，形状为球形，尺寸为96 nm。BOH NPs可以在H2O2的作用下转化为NMe NPs。接下来，研究了BOH NPs对H2O2的光学性质。在没有H2O2的情况下，BOH NPs在650 nm处有一个吸收峰，在808 nm处的吸光度可以忽略不计。加入H2O2后，吸收峰红移至730 nm，在808 nm处吸光度较强。因此，在808 nm激光激发下，940 nm处的NIR-II发射峰增加了约5倍，可用于活化NIR-II荧光成像。H2O2诱导BOH NPs (5 μg mL-1)的NIR-II荧光变化动力学表明，在H2O2 (10 μM, pH = 7.4 PBS缓冲液)存在下，探针在35 min内几乎完全激活。选择性研究表明，只有H2O2才能显著增加BOH NPs的940 nm发射。利用•O2−荧光探针(DHR 123)和•OH荧光探针(HPF)，在正常和缺氧条件下，评价添加H2O2前后BOH NPs生成•O2−和•OH的能力。添加H2O2后，BOH NPs的•O2−和•OH生成能力分别提高了10倍以上，有利于肿瘤特异性PDT。此外，使用双氢乙锭(DHE)和HPF来评估缺氧和常氧条件下4T1细胞内BOH NPs的•O2−和•OH生成。4T1细胞与BOH NPs和DHE或HPF探针孵育，随后用PBS缓冲液洗涤，并用808 nm激光(15 mW cm-2,5 min)照射，然后进行共聚焦成像。与光或BOH NPs处理的细胞相比，光+ BOH NPs中的DHE和HPF探针显示出明亮的绿色荧光，表明4T1细胞在缺氧和常氧条件下都产生了•O2−和•OH。MTT法进一步研究了BOH NPs对4T1细胞的细胞毒性。BOH NPs在浓度高达200µg mL-1时表现出可忽略不计的暗细胞毒性，表明其在细胞水平上具有良好的生物相容性。在808 nm照射下，BOH NPs表现出剂量依赖性光毒性。在缺氧条件下，即使BOH NP浓度低至10µg mL-1，也有超过95%的细胞被杀死，这表明BOH NP在抗肿瘤缺氧方面具有很大的前景。采用钙黄素- am /碘化丙啶(CA/PI)检测BOH NPs的细胞毒性，以区分活的和死的4T1细胞。与仅光或BOH NPs处理的细胞相比，光和BOH NPs处理的4T1细胞PI的红色荧光更亮，表明BOH NPs对肿瘤细胞的杀伤作用更强。此外，使用过氧化氢酶(H2O2清除率)清除细胞内的H2O2后，光和BOH NPs处理的4T1细胞只观察到PI的弱荧光。这些结果表明BOH NPs可以提供肿瘤H2O2活化的•O2−和•OH生成，这表明它们在肿瘤特异性PDT中的潜在应用。
体内BOH NPs的NIR-II成像
在单个探针中集成高分辨率NIR-II荧光成像和肿瘤源性O2独立的•O2 -和•OH生成，对于无创和精确的NIR-II荧光成像引导PDT具有很大的希望。为了研究BOH NPs的肿瘤特异性成像能力，我们将BOH NPs静脉注射到4T1荷瘤小鼠体内，然后收集随时间变化的全身NIR-II荧光图像。BOH NPs的荧光在肿瘤中逐渐增强。NIR-II荧光信号在12 h时达到最大值，并一直保持在较高水平，直至36 h，表明其肿瘤积累成功，H2O2活化有效。为了进一步验证NIR-II荧光的增强是由H2O2在肿瘤中的作用引起的，我们在静脉注射BOH NPs之前，将H2O2清除剂n -乙酰基-l-半胱氨酸(NAC)注射到肿瘤中。从0到36 h，荧光逐渐增强。但在同一时间点，BOH NPs和nac处理的肿瘤亮度较仅BOH NPs处理组弱 ，说明H2O2水平对BOH NPs的激活起重要作用。切除器官和肿瘤的离体成像进一步显示BOH NPs在肿瘤中表现出明亮的荧光。总之，这些结果证实了BOH NPs适合作为NIR-II荧光成像引导PDT的可激活探针。
BOH NPs的体内PDT评价
由于BOH NPs在体外表现出优异的氧非依赖性PDT作用，我们建立的肿瘤模型在严重缺氧状态下通过缺氧相关蛋白，缺氧诱导因子1-α (HIF-1α)免疫荧光染色证实。此外，使用抗cd31抗体进一步标记肿瘤血管。众所周知，氧气在体内主要通过血管运输。然而，仅发现少量肿瘤血管(红色)。相比之下，与肿瘤组织相比，邻近肿瘤边缘的正常组织表现出更突出的脉管系统(红色)和更少的HIF-1α(绿色)的存在，这表明肿瘤缺氧。下一步，在4T1荷瘤小鼠体内进一步评价BOH NPs对肿瘤的光毒性。将肿瘤体积为60 mm3的4T1荷瘤雌性Balb/c小鼠随机分为3组(n = 5)，即(i) PBS组，(ii) BOH NPs组，4T1荷瘤小鼠仅静脉注射BOH NPs (5 mg kg - 1)，不进行照射;(iii) 808 nm激光组，仅808 nm激光照射10 min;(iv) BOH NPs + 808 nm激光组，4T1荷瘤小鼠静脉注射BOH NPs (5 mg kg - 1)，注射后12 h再进行808 nm激光照射。红外热成像实时监测BOH NPs + 808 nm激光组的肿瘤温度，照射10 min后仅显示肿瘤温度升高不到1°C (Supplementary)，说明治疗效果完全是由于PDT而非光热效应。在14天的治疗期间，各组小鼠的体重没有明显变化，这表明PDT过程对小鼠健康的不良影响可以忽略不计。监测肿瘤体积变化，评价治疗效果。808 nm激光组和BOH NPs组肿瘤体积明显增大。相比之下，BOH NPs + 808 nm激光组在治疗第8天肿瘤被消除，即使在12天后也没有发现明显的肿瘤复发。代表性肿瘤图像和平均肿瘤重量进一步证明了BOH NPs在光照射下具有良好的抗肿瘤效果。苏木精伊红(H&E)染色和末端脱氧核苷酸转移酶dUTP刻痕末端标记(TUNEL)免疫荧光染色进一步验证了808 nm激光照射BOH NPs的显著抗肿瘤效果。此外，H&E染色检测到主要器官未受损，表明治疗具有良好的生物安全性。
为了充分证明BOH NPs在克服肿瘤缺氧和组织渗透方面的优势，我们建立了大肿瘤(~500 mm2)小鼠模型。肿瘤HIF-1α免疫荧光成像显示，~500 mm2的肿瘤比~60mm2的肿瘤缺氧更明显，因为肿瘤缺氧与肿瘤大小呈正相关72。这些小鼠接受的治疗程序与那些患有~60 mm2肿瘤的小鼠相同。治疗期间，治疗组小鼠体重稳定。808 nm激光组和BOH NPs组肿瘤体积显著增大，达到1600 mm3左右。而BOH NPs + 808 nm激光组肿瘤体积逐渐减小，最终维持在~150 mm3。相应的肿瘤照片和平均肿瘤重量显示出明显的肿瘤抑制作用，肿瘤生长抑制率为91%。H&E和TUNEL免疫荧光实验再次证实了BOH NPs在808 nm激光照射下的显著抗肿瘤效果。这些发现强调了BOH NPs明显的不依赖于O2的PDT效应和808 nm的深部组织穿透，对深部缺氧肿瘤特别有效。
我们进一步评估了治疗的副作用。在治疗结束时，我们对小鼠的生理参数进行了彻底的调查。血液学数据分析、血液生化分析、重要脏器组织学检查共同提示，治疗小鼠未发生明显感染和炎症，未对基础肝、肾产生不良反应，未出现明显组织学异常或病变，说明BOH NPs治疗无明显副作用。由于PSs的生物安全性检测是体内治疗的关键，我们进一步研究了PSs的体内毒理学。在注射BOH NPs(注射剂量:100 mg Kg-1)后1、7和30天进行标准分析，包括血液学、血液生化和组织学评估。服用BOH NPs的小鼠与服用生理盐水的对照组小鼠相比，体重没有明显下降。此外，服用BOH NPs的小鼠与对照组小鼠在行为和外观上没有任何显著差异，包括饮食、头发颜色和光滑度。与生理盐水组相比，BOH np治疗组在所有时间点的血液学指标差异极小，表明治疗小鼠没有明显的感染和炎症。此外，在所有检测时间点，BOH NPs组与生理盐水组的血液生化参数均无显著差异，表明不存在肝毒性、肾毒性或血液毒性。最后，免疫组织化学显示，主要器官未见明显组织学异常或病变。这些发现共同证实BOH NPs在体内没有明显的毒性。
总结
我们在808 nm的超低功率密度照射下合成了有机半导体聚合物作为不依赖于o2的PDT应用的ps。该机制包括三个步骤:(1)在808 nm激光照射下，ps产生电子-空穴对;(ii)光生空穴将H2O氧化为O2和H+。(iii) O2和H+被光电子迅速还原成•OH。同时，一些O2被光生电子还原成•O2−。PS骨架设计满足热力学和低带隙条件，以实现近红外激发和不依赖于O2的•O2−和•OH生成。PS侧链工程优化了动态因素，提高了•O2−和•OH的生产效率，使超低功率密度光激发成为可能。与i型PSs不同，我们的PSs不需要肿瘤内源性O2参与•O2−和•OH生成的反应。相反，半导体聚合物可以在808 nm激光照射下直接将H2O敏化为•O2−和•OH，从而实现完全不依赖于O2的肿瘤源性PDT。现有的不依赖于O2的ps需要将电子转移到可氧化的底物(如蛋白质的二硫键)，并将电子转移到细胞内可还原的底物(如谷胱甘肽和NADH)。与组织中这些局部分布和可耗尽的氧化还原底物相比，H2O是最丰富和普遍存在的，这对于PDT有效生产•O2−和•OH是理想的。此外，PS与反应底物之间的接近性是决定反应速率的关键动态因素。电子-空穴对在水中有限的传播距离限制了反应的空间范围。与我们利用的组织内水分子小而量大相比，生物分子如谷胱甘肽、NADH、核碱基、氨基酸残基等具有更大的尺寸和体积。因此，它们在PS纳米级颗粒中的穿透性和反应性面临着显著的挑战，这减少了对正常组织的光损伤，在一定程度上限制了副作用。最后，与已有报道的与O2无关的PS的随机设计相比，我们提出了一种智能和通用的策略，通过合理耦合电子给体和受体来设计我们的PS骨架，两者都具有低HOMO水平。
为了减轻PS的电子-空穴复合，以前的报道更多地关注于设计PS骨架以促进系统间的交叉过程，或者使用局部分布和可耗尽的物质(如GSH和NADH)来清除空穴。此外，目前报道的pdt相关光敏反应主要发生在与GSH和NADH等物质的表面，这是因为pdt共轭骨架和烷基侧链具有较强的疏水性，而且物质的尺寸较大。相比之下，我们提供了一种简单的策略，将乙二醇低聚物而不是烷基作为侧链连接到有机PS骨架上。详细的表征验证了乙二醇侧链可以提高ps的介电常数以抑制电子-空穴复合。与疏水性烷基链相比，亲水性乙二醇侧链还可以将更多的水分子带入PS附近，与PS纳米颗粒中PS骨架产生的电子-空穴对相互作用。总之，这些效应优化了动态因素，提高了•O2−和•OH的产生，优化后的NTgly NPs的•O2−和•OH的产生比临床批准的MB强51倍。这产生了超低功率密度808 nm光激发，15mw cm-2，用于肿瘤治疗的PDT。PDT在治疗许多癌症方面显示出巨大的希望。然而，其临床进展受到与PSs靶特异性相关的安全性问题的影响。由于我们机制PSs的设计和合成的限制，这类PSs的研究还处于起步阶段，更不用说基于我们机制的靶向性PSs了。因此，我们开发了一种可激活的PS，可以特异性地响应肿瘤中高H2O2水平，从而提高PDT的特异性并减少副作用。因此，我们的研究为纯有机材料在超低功率密度、短照射时间、穿透深层组织的近红外光激发下产生不依赖于O2的•O2−和•OH提供了设计指导。更重要的是，我们提出的有机PSs有很大的希望推进PDT平台进入临床试验。
参考文献
Oxygen-independent organic photosensitizer with ultralow-power NIR photoexcitation for tumor-specific photodynamic therapy，Yufu Tang , Yuanyuan Li , Bowen Li , Wentao Song , Guobin Qi , Jianwu Tian , Wei Huang , Quli Fan,* Bin Liu,* Nat. Commun.| (2024) 15:2530, https://doi.org/10.1038/s41467-024-46768-w
