内容提要
由于生物组织对光信号的衰减，癌症光热治疗对位于皮下不同深度的肿瘤治疗效果不尽理想。本文报道了一种沸石咪唑酸盐骨架（ZIF-8）包裹的多通道稀土发光纳米复合物材料，并负载多金属氧酸盐客体作为光热治疗剂以及热休克蛋白抑制剂作为光热增敏剂。基于生物组织波长依赖的消光性质，通过镧系发光比率成像评估肿瘤深度，从而定制光热处方，调控热休克蛋白抑制剂的释放水平用于肿瘤的光热治疗增敏，在保证光热治疗效果的同时减小了肿瘤周围正常组织的损伤。
实验结果与讨论
多通道纳米复合材料由两个主要部分组成：通过溶剂热法制备的NaLuF4:Yb,Er,Tm@NaLuF4纳米颗粒以及ZIF-8壳层。利用主客体相互作用在ZIF-8晶格封装还原型磷钼酸盐（rPMo）团簇。进一步地，通过rPMo团簇与环境中水分子形成的氢键网络吸附HSP抑制剂表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCC）。Ln-ZIF⊂rPMo载药量为389.8±14.8 mg mg-1，是Ln-ZIF载药量(88.9±18.3 mg mg-1)的4.3倍。此外，这种负载策略也适用于其他典型的亲水性药物（如：盐酸阿霉素）。
图1、Ln-ZIF⊂rPMo的EGCC递送和释放
镧系纳米颗粒可以产生绿光（I525、I545）、红光（I650）和近红外区（INIR）的荧光发射，温度敏感的绿光区发射的强度比率（I525/I545）可用于监测光热治疗过程中纳米粒子的本征温度，而红光和近红外光的强度比率（IRED/INIR）可用于评估组织深度。还原磷钼酸盐（rPMo）在近红外区有强吸收，可以有效地将光能转化为热能，且封装于ZIF-8晶格的rPMo团簇相比于游离的rPMo，具有更高的光热转换效率。rPMo团簇结合的EGCC在光热作用下得以释放从而起到肿瘤光热治疗增敏的效果。通过光信号检测组织深度并监控光热本征温度，可以定制不同深度的肿瘤热疗温度，确保充分的HSP抑制剂释放敏化光热治疗，并控制适当的升温幅度在达到疗效的同时避免正常组织损伤。
图2、不同组织深度下的发光、光热和EGCC释放性能
在肿瘤小鼠的治疗方面，肿瘤上覆盖随机厚度的组织(0.5，1.0或1.5 mm)，定制的光照处方可以有效消融覆盖组织的肿瘤(ΔV = −54.05 ± 7.49 mm3)和未覆盖组织的肿瘤(ΔV = −56.89 ± 6.25 mm3)。未覆盖组织和覆盖1.5 mm组织的TUNEL染色均显示肿瘤细胞的明显凋亡且周围组织的低损伤。相对地，如果不采用定制光照处方，单纯使用低强度光照对覆盖组织的实验组疗效不佳(ΔV = 16.04 ± 28.16 mm3)。TUNEL染色表明低强度光照处方下，加盖组织的肿瘤组织未观察到明显的细胞凋亡。虽然采用高强度光照处方可以消融加盖组织的肿瘤，然而周围组织也受到相当大的热损伤。因此，通过定制光照处方并使用EGCC敏化的光热疗法可以有效治疗未知深度下的肿瘤。
图3、不同组织深度下肿瘤的消融
总结
本文提出了一种基于NaLuF4:Yb,Er,Tm@NaLuF4@ZIF-8⊂rPMo-EGCG纳米复合材料的可定制光热治疗策略用于不同组织深度肿瘤的有效治疗。纳米复合材料的多通道稀土发光可以指示肿瘤上覆盖组织的厚度、监控光热治疗温度，从而定制光热治疗处方（光照的功率密度和照射时间），该策略在体内成功应用于携带两个不同深度的原位肿瘤的小鼠，为光热消融效率受组织深度影响的问题提供了一种解决方案。除了治疗应用外，这项工作还为基础材料研究做出了贡献。提出了一种提高广泛使用的ZIF-8金属有机骨架材料给药性能的方法，并证实了其实用性，为其他有机金属框架材料的亲水性药物递送提供了一种思路。
参考文献
Liu Y, Wei Z, Zhang J, et al. Customized enhancement of thermal sensitivity of tumors at different subcutaneous depths by multichannel lanthanide nanocomposites[J]. Advanced Materials, 2024: 2402981.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202402981
