内容提要
光动力治疗(PDT)中的一个关键问题是肿瘤中活性氧(ROS)的产生不足，导致肿瘤细胞不可避免地存活，通常导致肿瘤复发和转移。现有光敏剂在远红/近红外(NIR)光激发下，由于低处激发态会导致快速的非辐射衰变，因此经常遭受相对较低的光到ROS转换效率。在这里，报道了一种含二乙烯基硼二吡咯甲基的中性Ir(III)配合物(BODIPY-Ir)在远红光激活时有效地产生ROS和热疗，通过BODIPY-Ir的胶束化形成“胶束-Ir”增强体内肿瘤抑制。BODIPY-Ir在550-750 nm吸收较强，在685 nm处最大能带，具有长寿命的三态激发态，具有足够的非辐射衰变。胶束化后，BODIPY-Ir在胶束-Ir内形成j型聚集体，通过高摩尔消光系数和放大光-ROS/热转换，促进单线态氧的生成和光热效应，导致严重的细胞凋亡。双功能胶束- Ir在肿瘤中积累，在光照射下通过协同PDT/光热治疗(PTT)损伤完全破坏原位4T1乳腺肿瘤，并能够显著抑制肺部转移性结节，同时没有明显的暗细胞毒性。本研究提供了一种新兴的方法来开发远红/近红外光敏剂对有效的癌症治疗。
结果与讨论
按照合成路线合成BODIPY-Ir。前体化合物BODIPY-I按照文献步骤制备然后通过Sonogashira偶联反应与1-(4-乙基苯基)- 1h -苯并[d]咪唑偶联，再与碘甲烷甲基化形成配体BODIPY-NHC-CH3。通过Ag2O介导的环金属化氯桥接Ir(III)二聚体[Ir(苯并[h]喹啉)2(µ-Cl)]2配位得到目标配合物。通过1H NMR、HRMS和元素分析对BODIPY-Ir的结构进行了表征。BODIPY-Ir的1H NMR谱见图。
为了证明BODIPY-Ir在远红/近红外区和长寿命T1态的吸收，作者利用紫外可见吸收、发射和瞬态吸收光谱研究了BODIPY-Ir的基态和激发态性质。图显示了BODIPY-Ir在水中和二甲基甲酰胺(DMF)中的吸收光谱，由两个主要吸收波段组成，一个是<450 nm的高能波段，一个是550-750 nm的低能波段，具有很好的电子结构。与DMF中的668 nm相比，水中的低能吸收峰出现了红移到685nm，这是由于水中分子间π -π相互作用导致的j型聚集。BODIPY- Ir的吸收光谱与其前驱体BODIPY- I的吸收光谱相似，说明BODIPY- Ir的吸收主要由BODIPY组分的吸收所主导。这种属性得到了随时间变化的密度泛函理论(TDDFT)计算的支持(支持信息中的理论UV-vis吸收光谱和表S1，支持信息中的自然跃迁轨道(NTOs))。然而，BODIPY-Ir的低能吸收带在金属-配体/配体内/配体-配体电荷转移跃迁中有显著的贡献，与BODIPY-I相比，在水和DMF中都有轻微的红移。在水中，由于BODIPY-Ir的聚集，该吸收带的振动结构不明显，吸收带变宽。Ir(NHC)(bqu)2 (bqu代表苯并[h]喹啉)基体主要对<500 nm区域的吸收有贡献，参考作者之前研究中报道的Ir(NHC)(bqu)2的吸收光谱，并由表S1，辅助资料所示的TDDFT计算结果证实。
BODIPY-Ir在DMF和水中的发射光谱如图所示，其发射量子产率见表1。在DMF中，发射带在680 nm处最大，与低能吸收带成镜像，寿命小于10 ns，而其发射量子产率小于1%。这些特征表明，发射是来自BODIPY组分的荧光，与BODIPY- I相比，其红移约为20 nm。BODIPY-Ir的荧光量子产率非常低，这是由于重原子诱导的体系间交叉迅速填充了三态激发态，从而降低了BODIPY-Ir的荧光。此外，TDDFT计算结果表明，BODIPY-Ir中最低单态激发态(S1)和T1态(ΔEST)的能量差非常小，即在水中为0.098 eV，在DMF为0.15 eV，这也促进了该配合物中三态激发态的居群（promote the population）。然而，BODIPY-Ir在室温下在水和DMF溶液中无法观察到磷光。三态激发态的有效填充满足粒子群存在的前提条件。非常低的发射效率(荧光和磷光)保证了激发态的衰变主要通过非辐射过程，包括能量/电子转移到氧气以产生ROS和促进热疗产生的热过程。同时，配合物中T1态的适当能量有利于ROS的产生和光热转换。
为了确定BODIPY-Ir的三态激发态寿命，测量了BODIPY-Ir在脱氧CH3CN中的时间分辨三态瞬态吸收(TA)谱。TA光谱由410-570 nm和700-800 nm的正吸收带组成，570-700 nm发生漂白，这与UV-vis吸收光谱中的低能吸收带一致。通过监测TA信号的衰减，推算出三态寿命为9.78 μs。参考含BODIPY取代NHC配体的Ir(III)配合物的TA，并考虑到T1态的性质(见表中BODIPY-Ir的T1态对应的NTOs)，观察到的BODIPY-Ir的TA属于基于BODIPY的3π, π*态。
BODIPY-Ir易溶于水，分子PSs可迅速从体内清除，这可能会充分损害体内肿瘤的积累，以实现其PDT/PTT效力。为了解决这些问题，将BODIPY-Ir加入含有两亲性嵌段共聚物PEG-PCL的DMF溶液中，通过自组装将BODIPY-Ir封装成胶束(胶束- Ir)。然后将混合物分散到蒸馏水中，用超声波彻底混合。然后收集装载BODIPY - Ir的胶束，透析纯化24 h，得到胶束- Ir。随后，通过透射电子显微镜(TEM)对胶束- Ir的形貌进行了表征，显示出平均直径为119.2±10.8 nm的伪球形纳米结构。动态光散射(DLS)测量显示，胶束- Ir在水中的平均水动力直径为132.2 nm，分布较窄(PDI = 0.161)，这表明胶束- Ir具有通过增强渗透性和保留率(EPR)效应促进肿瘤积累的良好潜力胶束- Ir还表现出优异的物理稳定性，在水溶液中7天的尺寸变化可以忽略不计。
胶束化后，BODIPY-Ir的吸收和发射特性基本保留。Micell - Ir在DMF中的吸收光谱与BODIPY - Ir几乎相同，即使在低能吸收带的摩尔消光系数略高。与DMF相比，在水中，该带也红移了约10 nm。与BODIPY-Ir在水中的吸收带变宽不同，胶束Ir在水中的吸收带保持了与DMF相似的形状，这是由于胶束Ir在水中溶解度明显提高。与红移吸收相反，Micell- Ir在DMF和水中的发射光谱与BODIPY-Ir在相应溶剂中的发射光谱相比都发生了蓝移。蓝移在水中更为明显。这一特征表明胶束Ir在水中的j聚集程度较BODIPY-Ir弱，这与在紫外可见吸收光谱中观察到的j聚集程度一致。此外，研究了BODIPY-I在DMF中651 nm处、BODIPY-Ir在DMF中668 nm处、Micdle - Ir在DMF中668 nm处和水中678 nm处的浓度依赖性吸光度。胶束Ir在水中的摩尔消光系数略高，有利于收集激发红光进行高效光疗。
为了评估BODIPY-Ir和Micelle-Ir在水中的光稳定性，作者监测了它们在660 nm处的吸光度。在5 min的辐照时间内，BODIPY-Ir在660 nm处的吸光度下降到≈50%，而Micelle-Ir的吸光度下降不到25%。由于胶束中BODIPY基序上的不饱和键不受ROS的损伤，包封后的BODIPY-Ir对光漂白的抗性明显强于游离BODIPY-Ir。在5 min辐照(660 nm, 0.6 W cm-2)下，对Micelle-Ir的TEM图像进行了检测，以确认其光热稳定性。结果显示光照下无明显形态变化。此外，BODIPY-Ir和Micelle-Ir在pH 5.0和7.4的溶液中，以及在RPMI 1640培养基中，也通过监测660 nm处的吸光度变化来评估其耐久性。值得注意的是，在24 h内，Micelle-Ir在不同pH条件下吸光度变化不大。与BODIPY-Ir在不同环境下吸光度显著下降相比，Micelle-Ir在水溶液中表现出优异的化学稳定性。
为定性测定Micelle-Ir生成ROS的能力，采用电子自旋共振(ESR)光谱法，分别以2,2,6,6-四甲基哌啶(TEMP)和5,5-二甲基-1-吡咯啉n -氧化物(DMPO)为1O2和O2 -·/·OH探针，对ROS的生成进行了区分。在660 nm的光照射下，出现了一组TEMP-1-oxyl (TEMPO)的典型峰，这归因于TEMP与1O2的反应。这一观察证实了Micelle-Ir在水中产生1O2。而DMPO与O2 -·或·OH的自由基加合未观察到信号，说明光照下不存在O2 -·或·OH。因此，单线态氧被认为是Micelle-Ir在光照射下产生的唯一ROS物种。
为了量化Micelle-Ir的1O2生成效率(ΦΔ)，使用1,3-二苯基异苯呋喃(DPBF)作为探针捕获生成的1O2。与1O2反应后，DPBF会发生过氧化反应，降低其在415 nm处的特征吸收。从图可以看出，在10s激发内，DPBF在415 nm处的吸光度迅速下降，这意味着产生了1O2。1O2的产生表现出浓度依赖的方式，在没有光或Micelle-Ir的情况下没有吸光度变化 。以DMF中的ZnPc为参考(ΦΔ = 0.56)，确定胶束ir在水中的ΦΔ为0.53 。该值远高于BODIPY-Ir (ΦΔ = 0.31)和BODIPY-I (ΦΔ = 0.12)，表明Micelle-Ir比BODIPY-Ir和BODIPY-I具有更强的1O2生成能力，可能是由于Micelle-Ir的光稳定性更好，在水中聚集减少。值得注意的是，与BODIPY-I相比，BODIPY-Ir表现出更好的1O2产量，这是由于在PS中引入了更重的Ir离子，从而更有效地填充了三态激发态。
为了评估Micelle-Ir同时作为PTT剂的可行性，在激光照射下评估了它们的光热转换效率。在激光照射的5 min内，Micelle-Ir出现了明显的温度升高，且温度升高呈浓度依赖性。在30.0 × 10−6 m的浓度下，Micelle-Ir和BODIPY-Ir的温度快速上升到≈20°C，比BODIPY-I快得多。确定Micelle-Ir、BODIPY-Ir和BODIPY-I的光热转换效率(ηT)分别为30%、28%和20%。这一趋势与1O2产生效率趋势一致。显然，在BODIPY-Ir中加入重Ir离子，并将其封装在胶束内，显著提高了1O2的量子产率，提高了Micelle-Ir的光热转换效率，使其可作为双作用PDT/PTT剂。
有报道称，Ir(III) PSs可靶向多种癌细胞系的亚细胞细胞器，如线粒体、溶酶体、内质网或细胞核。作者评估了Micelle-Ir在4T1乳腺肿瘤细胞中的细胞摄取和细胞内分布。Micelle-Ir表现出时间依赖性的细胞摄取，其细胞摄取量远高于BODIPY-Ir和BODIPY-I，这可能是由于Micelle-Ir的尺寸和载药能力合适。随后，使用各种抑制剂研究了Micelle-Ir的内吞途径。氯丙嗪是一种抑制网格蛋白介导的内吞作用的抑制剂，可导致细胞对Micelle-Ir的摄取减少约60%。相比之下，制霉菌素和阿米洛利分别作为抑制小泡蛋白依赖的内吞和大胞饮（aveolin-dependent endocytosis and macropinocytosis）的抑制剂，对Micelle-Ir的细胞摄取没有影响。将温度降低到4℃也会导致细胞对Micelle-Ir的摄取减少约70%。因此，Micelle-Ir主要通过网格蛋白介导的能量依赖的内吞作用内化到肿瘤细胞中。用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)观察Micelle-Ir在4T1细胞内的分布。图显示Micelle-Ir主要分布在溶酶体中，与Lysotracker共定位率高达95.3%。有趣的是，在光照5 min后，Micelle-Ir共定位百分比明显下降至64.0%，表明Micelle-Ir在光照下引起溶酶体破裂。
为了评估光细胞毒性，不同剂量的Micelle-Ir与4T1细胞孵育24 h，然后进行光处理和随后的MTT试验。在没有光照的情况下，Micelle-Ir和BODIPY-Ir在12.0 × 10−6m浓度下都表现出较高的细胞活力(>95%)，但在光照下暴露5分钟后，光细胞毒性显著增强。Micelle-Ir的半最大抑制浓度(IC50)为2.01 × 10−6M，远低于光激活下游离BODIPY-Ir的半最大抑制浓度(6.59 × 10−6 M)。为了区分PDT和PTT对Micelle-Ir强效光细胞毒性的贡献，研究了在ROS清除剂维生素C (Vc)存在下或在冰浴中细胞的生存能力。在4T1细胞的培养基中使用1.0 × 10−3 M Vc，因为该Vc浓度被证明能有效清除ROS。Vc的加入阻断了PDT效应，使Micelle-Ir的IC50值增加到5.56 × 10−6 M，而冰浴处理由于没有PTT效应，使IC50值增加到4.03 × 10−6 M。因此，Micelle-Ir的强光细胞毒性是PDT/PTT协同作用的结果，两者的联合指数(CI)为0.86 (CI < 1.0为协同作用)，说明使用Micelle-Ir的PDT和PTT处理具有良好的协同作用。因此Micelle-Ir作为一种有效的双功能PS，没有暗细胞毒性。
用5-乙基-2-脱氧尿苷(EdU)法进一步研究了Micelle-Ir的细胞增殖谱，EdU染色的活细胞发出绿色荧光，显示细胞高度增殖。与游离BODIPY-Ir相比，Micelle-Ir在激光照射下对细胞增殖的抑制作用要强得多。添加Vc或冰浴处理后Micelle-Ir细胞增殖的增加与MTT实验结果一致，验证了协同PDT/PTT损伤导致Micelle-Ir强的光细胞毒性。
为了观察Micelle-Ir在细胞内产生ROS的过程，在激光照射/无激光照射的情况下，用二氢乙二胺(DHE)对4T1细胞进行染色，二氢乙二胺在ROS存在时产生红色荧光,结果表明，Micelle-Ir在光照射下能有效地在肿瘤细胞中产生ROS，且ROS的产生也具有浓度依赖性。相比之下，在BODIPY-Ir处理的细胞中观察到的红色荧光要弱得多，这表明其细胞内ROS生成效率要低得多。
用吖啶橙(AO)作为探针，在完整的酸性溶酶体中发射红色荧光，在中性细胞质中发射绿色荧光，以检测Micelle-Ir处理的细胞在光照下的溶酶体完整性AO的红色荧光减少或消失表明溶酶体破裂。在暗区，Micelle-Ir单独在0.4-3.0 × 10−6 M剂量范围内对红色AO荧光没有明显影响，这与其可忽略的暗区细胞毒性相一致。相反，在0.4 × 10−6 M的光照下，Micelle-Ir的红色荧光显著减弱。当剂量大于1.0 × 10−6M时，Micelle-Ir导致红色荧光完全消失，这表明高活性1O2通过膜损伤导致溶酶体破裂。因此，由于PDT诱导的溶酶体损伤，Micelle-Ir可以有效地从溶酶体转移到细胞质，这可能进一步诱导细胞死亡。将溶酶体破坏归因于ROS介导的光化学内化效应，通过克服细胞质的内吞膜屏障来促进细胞质药物易位。
采用Annexin V-FITC(荧光素异硫氰酸酯)/ PI(碘化丙啶)双染色法进行流式细胞术分析，了解Micelle-Ir对光照射下4T1细胞的死亡机制。在黑暗环境下，仅用Micelle-Ir处理的4T1细胞显示出较高的活细胞群，而光照后BODIPY-Ir和Micelle-Ir均发生了明显的凋亡。具体而言，Micelle-Ir诱导的晚期凋亡率为41.6%，早期凋亡率为12.6%。加入Vc清除Micelle-Ir中的ROS后，晚期凋亡率下降至21.4%，早期凋亡率为10.2%，说明PDT单独作用对晚期凋亡有明显影响。同时，冰浴Micelle-Ir导致晚期和早期凋亡水平分别为33.5%和11.1%，表明PTT单独对晚期凋亡有一定的促进作用。因此，Micelle-Ir通过PTT协同的PDT引起严重的晚期凋亡，这是其优于BODIPY-Ir和BODIPY-I的光细胞毒性的原因。
为了验证静脉注射用Micelle-Ir的生物安全性，测定了Micelle-Ir对红细胞的溶血活性。浓度为80.0 × 10−6M的Micelle-Ir对红细胞无明显的溶血活性，证实其在体内静脉注射时具有良好的生物安全性。为了评价Micelle-Ir在小鼠原位4T1-Luc肿瘤体内的积累，在静脉注射8.0 μmol kg-1时进行了生物分布研究。注射后24小时，采集小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏和肿瘤组织，用于随后的Ir测量。Micelle-Ir在注射后24 h主要分布于肿瘤和肝脏。更重要的是，其肿瘤堆积量是BODIPY-Ir的2.5倍。这一结果证明了PS包封胶束可促进肿瘤的聚集，可能延长了血液循环并诱导了EPR效应。随后，作者用CD31-Alexa 488染色肿瘤切片内皮细胞，观察血管，证明Micelle-Ir在肿瘤中的渗透行为。可见，Micelle-Ir从绿色荧光团染色的血管到肿瘤间质的穿透深度超过100 μm，与BODIPY-Ir相比，Micelle-Ir在肿瘤中的微观分布较深且均匀。
Micelle-Ir对原位4T1-Luc乳腺肿瘤模型（小鼠乳腺癌细胞4T1荧光素酶标记肿瘤模型）的体内抗肿瘤光疗效果得到验证。将Micelle-Ir以8.0 μmol kg-1静脉注射小鼠，然后将肿瘤置于660 nm、0.6 W cm-2的光照下照射5 min，应用生物发光成像技术监测照射后21天的肿瘤生长情况，实验结束时从所有牺牲小鼠身上采集肿瘤。在没有激光照射和存在激光照射的情况下，PBS都能导致肿瘤明显生长，这表明无论是PBS还是光对肿瘤都没有明显的影响。在没有光照的情况下，BODIPY-Ir或Micelle-Ir也引起了与PBS相似的肿瘤生长，这意味着BODIPY-Ir和Micelle-Ir没有明显的暗毒性。此外，即使在光照下，BODIPY-Ir也表现出与PBS相似的肿瘤生长，这表明游离BODIPY-Ir抑制肿瘤生长的能力较差。与之形成鲜明对比的是，Micelle-Ir在光照射后导致肿瘤完全消融而无任何再生。显然，由于胶束内包裹了BODIPY-Ir，Micelle-Ir显著提高了体内PDT/PTT疗效。值得注意的是，在ROS清除剂Vc存在的照射下，Micelle-Ir在第2天引起了有效的肿瘤消退，但随后在第2-9天出现了明显的肿瘤再生。显然，单独使用Micelle-Ir的PTT治疗显示出有效的肿瘤抑制作用，但未能完全根除光照下存活的肿瘤细胞。因此，肿瘤PDT过程中产生的有毒1O2在Micelle-Ir光疗中起着决定性作用，肿瘤完全消融是其PDT和PTT协同作用的结果。
更重要的是，Micelle-Ir还显示出了抑制原发原位4T1-Luc肿瘤向肺转移的能力，生物发光成像实验证明了这一点。在没有光照射的情况下，仅用PBS、BODIPY-Ir或Micelle-Ir治疗的小鼠肺部观察到明显的生物发光，这表明肺部存在大量来自未经光疗的原发性乳腺肿瘤的转移性结节。然而，与其他组相比，在光照下Micelle-Ir表现出明显降低的生物发光强度，说明原发性原位乳腺肿瘤的转移显著减少。相比之下，在光照射下，用Micelle-Ir和Vc治疗的小鼠肺部观察到的生物发光强度适度降低，表明由于Vc阻断PDT，Micelle-Ir的抗转移能力受损。因此，Micelle-Ir不仅具有根除原发肿瘤的显著能力，而且还具有通过协同PDT/PTT损伤抑制转移性结节的能力。
为验证Micelle-Ir的抗肿瘤作用，采用苏木精-伊红(H&E)染色法检测其辐照后6 h对肿瘤的PDT/PTT损伤。PBS组在光照下均未见明显肿瘤损伤。没有光照的BODIPY-Ir和Micelle-Ir也没有明显的损伤，证实了它们可以忽略不计的暗毒性。在光照下，micell - ir表现出严重的肿瘤损伤，而Vc存在的Micelle-Ir处理和BODIPY-Ir处理作为对照仅表现出中等的肿瘤损伤。这些结果表明，Micelle-Ir对肿瘤产生了有效的PDT/PTT损伤。通过TUNEL染色进一步评估Micelle-Ir对肿瘤的光疗效果，在TUNEL染色中，通过绿色荧光检测凋亡DNA片段，从而鉴定和定量凋亡细胞。在光照下，Micelle-Ir组观察到最强的绿色荧光，表明与Micelle-Ir /Vc或BODIPY-Ir处理相比，细胞凋亡更好。作者有理由认为，胶束- ir的抗肿瘤作用是由于在光照射下明显的细胞凋亡和组织学损伤。
为了明确展示Micelle-Ir的PDT/PTT机制，作者分别在光照下使用DHE染色和红外热像仪研究了Micelle-Ir的体内ROS和热疗生成。在没有光照的情况下，PBS、BODIPY-Ir或Micelle-Ir在肿瘤切片上未检测到明显的红色荧光。相比之下，在光照下，Micelle-Ir比BODIPY-Ir表现出更好的ROS生成，这反映在其更亮的红色荧光上。在Vc的存在下，Micelle-Ir的红色荧光几乎消失。因此，Micelle-Ir能够有效地在体内生成ROS，其生成ROS的能力优于BODIPY-Ir。同时，监测Micelle-Ir在肿瘤体内的热疗生成。Micelle-Ir在6.0、8.0和10.0 μ mol kg-1剂量下分别使局部温度升高约8、13和18°C，表明在光照下产生的热疗依赖于剂量。相反，在光照下，BODIPY-Ir的温度升高幅度较小。作者有理由认为，Micelle-Ir在光照下能诱导大量的ROS和强的热疗作用，是由于Micelle-Ir具有较高的摩尔消光系数、高效的光-ROS/热转换效率、良好的肿瘤聚集和光稳定性，从而产生了显著的抗肿瘤效果。
结论
作者开发了一种远红/近红外Ir(III)复合物(BODIPY-Ir)，在550 - 750nm吸收强烈，最大带在685 nm，易于包裹在聚合胶束中形成Micelle-Ir，用于有效的4T1乳腺癌体内光疗。中性Ir(III)配合物与BODIPY支架的结合改善了BODIPY-Ir中T1态的人口，同时促进了有效的非辐射衰变。同时，BODIPY- Ir还保留了其远红/近红外区域的高摩尔消光系数和与BODIPY骨架相关的长寿命T1态。在胶束化成Micelle-Ir后，BODIPY-Ir发生分子间π -π相互作用，进一步放大光-ROS/热转换，促进1O2的生成和光热效应。特别是，将BODIPY-Ir合并到Micelle-Ir的策略解决了光物理过程中光到ROS的转换经常受到光热转换的影响这一长期未解决的光物理难题。Micelle-Ir表现出网格蛋白介导的能量依赖性内吞进入溶酶体，表现出可忽略的暗细胞毒性，但在光激活时通过显性晚期凋亡诱导显著的细胞死亡，通过协同PDT/PTT损伤表现出强烈的光细胞毒性。在靶向肿瘤和光照下，Micelle-Ir完全根除了原位4T1-Luc肿瘤，同时显著抑制了肺部转移性结节。最近，一种具有供体-受体-供体结构的Ir(III)复合物(IrDAD)被报道具有0.15的ROS量子产率和28%的光热转换效率，也证明了Ir(III)复合物作为同时PDT/PTT治疗的候选材料的前景。作者的Ir(III)复合物设计可能提供了一种通用策略，可同时放大双功能PSs的1O2生成(ΦΔ = 0.53)和光热转换(ηT = 30%)，以实现对原发肿瘤的有效治疗，并通过抑制转移相关蛋白和免疫反应对远端肿瘤结节产生全身抗转移作用。作者相信，这项研究代表了用于有效癌症治疗的双功能PSs设计的一个新兴和戏剧性的突破。
参考文献
Highly Efficient Far-Red/NIR-Absorbing Neutral Ir(III) Complex Micelles for Potent Photodynamic/Photothermal Therapy. Bingqing Liu, Jian Jiao, Wan Xu, Miya Zhang, Peng Cui, Zhengqing Guo, Yibin Deng, Huabing Chen, Wenfang Sun. Adv. Mater. 2021, 33, 2100795. https://doi.org/10.1002/adma.202100795
